【Nature論文拆解】胰腺癌透過自噬降解MHC-I促進免疫逃逸

撰稿 | 方卉

校審 | 王迪教授

文章來源：

https：//www。

nature。com/articles/s41

586-020-2229-5

01 背景介紹

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源於腺管上皮的導管腺癌。其發病率和死亡率近年來明顯上升。5年生存率<1%，是預後最差的惡性腫瘤之一。

（圖片源自網路）

胰腺導管腺癌（PDAC）對immune checkpoint blockade（ICB）具有耐藥性，並經常下調MHC-I，而不依賴於使MHC-I表達消失的基因突變。之前，科學家發現PDAC細胞自噬和溶酶體生物發生水平升高，這兩者透過細胞自主和非細胞自主機制共同支援PDAC腫瘤的生存和生長。那麼這一現象是否是腫瘤細胞逃避免疫攻擊的原因呢？其中的分子機制又是什麼？

02 主要內容

首先，研究團隊選取了8種人胰腺導管腺癌細胞系以及未分化的胰腺導管細胞系，對比各自MHC-I的表達（Fig 1a）。發現表達並不均一，且進一步驗證MHC-I在細胞內的定位，正常胰腺導管細胞系集中在細胞膜上，而PDAC主要集中在溶酶體和自噬小體中，並在臨床胰腺癌病人的病理切片中得到驗證（Fig 1b-g）。

Fig。 1 | MHC-I is enriched in lysosomes of PDAC cells and displays reduced cell surface expression。

研究人員進一步鎖定到自噬降解蛋白的過程，透過干擾自噬小體，發現細胞膜MHC-I表達比例上調。並且透過生物素親和實驗分析出和HLA-A互作的蛋白NBR1，透過NBR1介導MHC-I進行泛素化降解。

Fig。 2 | NBR1 promotes MHC-I trafficking to the lysosome through an autophagy-dependent pathway

接下來，作者想驗證PDAC細胞表面MHC-I表達減少是否會幫助逃避CD8+T的抗腫瘤作用。選用來自C57BL/6小鼠的PDAC對其進行改造，使其表達用doxycycline誘導後ATG4B（C74A），從而抑制自噬增加細胞表面MHC-I的表達。結果發現可以增強CD8+T的抗腫瘤應答。

Fig。 3 | Autophagy inhibition enhances anti-tumour T cell response。

最後，作者想抑制自噬對臨床胰腺癌的治療是否具有意義。因此將改造過的PDAC腫瘤細胞原位移植到同系小鼠體內，用DOX誘導24天同時輔助ICB治療發現腫瘤大小明顯縮小並且CD8+T細胞浸潤增加。進一步確認系統性抑制自噬對腫瘤殺傷的影響，作者選用臨床抑制自噬藥物氯喹CQ對進行過PDAC原位移植的小鼠治療，得出同樣的結論。

Fig。 4 | Autophagy inhibition sensitizes PDAC to dual ICB

03 創新點

Yamamoto及其同事首次在小鼠體內驗證出結合使用臨床自噬抑制藥物氯喹和anti-PD1 mAb、anti-CTLA4 mAb可以有效地抑制胰腺癌的生長，這一發現為靶向胰腺癌治療的臨床試驗提供了新的思路。同時，腫瘤細胞表面MHC-I的減少不止在PDAC中發現，而且在幾種不同的非小細胞肺癌細胞系中也觀察到同樣的現象，由此為其它腫瘤的治療也提供了新的治療策略。

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