5分鐘讀懂一篇重磅綜述？！這一熱門的機制的科研法寶請查收

科睿唯安（Clarivate Analytics）前不久剛剛公佈了了2020年度SCI期刊的影響因子。作為自噬領域的頂級期刊，

Autophagy

雜誌的影響因子再創新高，歷史性地突破了16分。自噬研究的熱度由此可見一斑了。

自噬是真核生物特有的依賴於溶酶體的細胞內降解過程。嚴格劃分的話，自噬主要可分為3種類型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy， CMA）。其中，廣為研究的主要是巨自噬，如果沒有特別說明，自噬一般而言指的就是巨自噬。

早年間，自噬領域主要關注參與自噬過程的核心蛋白，以及調控自噬過程啟動的訊號網路。圍繞上述兩大主題，自噬領域鑑定了一系列從酵母到哺乳動物高度保守的自噬蛋白（autophagy-related， ATG）機器，闡明瞭包括AMPK和mTOR在內的調控自噬啟動的訊號網路。

近年來，越來越多的實驗室開始關注自噬底物。畢竟自噬發揮作用的主要方式是降解底物。包括線粒體、內質網、溶酶體、糖原、脂滴、蛋白聚集體和入侵病原菌等在內的物質均被發現可以透過自噬過程進行降解。以上過程均屬於選擇性自噬（selective autophagy）的研究範疇。

今年6月底，《Annual Reviews》發表了挪威科學家Terje Johansen教授撰寫的重磅綜述，詳細討論了近年來選擇性自噬領域的重要進展。

從事自噬研究的大概不會對Terje Johansen這個名字感到陌生。Terje Johansen教授最知名的貢獻是發現了第一個也是最重要的自噬受體SQSTM1/p62。值得一提的是，該項研究於2007年發表於很多研究生都不屑一顧的《JBC》雜誌。但是，截至目前，該論文總引用次數達到了驚人的3885次。看來，重大研究發現遲早會引起大家重視的。

下面，筆者就給大家簡要介紹一下Terje Johansen教授在這篇重磅綜述中圍繞選擇性自噬到底講了些啥。

選擇性自噬受體

就像剛才提到的，SQSTM1/p62是Terje Johansen教授發現的第一個自噬受體。依據目前的研究來看，SQSTM1/p62可能也是功能最多的自噬受體。根據自噬降解的底物，選擇性自噬可分為相應的型別。其中，選擇性主要由自噬受體決定。如南開大學陳佺教授鑑定的線粒體自噬受體FUNDC1只能介導線粒體的自噬性降解。

要想成為自噬受體，必須滿足兩個基本條件：

1。 識別並結合自噬體

2。 識別並結合自噬底物

目前而言，結合自噬體主要透過結合自噬體定位的LC3家族蛋白，LC3家族蛋白上有兩個專門結合各類自噬受體的位點，即LDS（LIR-docking site）和UDS（UIM-docking site）。前者主要結合自噬受體上的LIR序列（LC3-interacting region），後者則主要結合自噬受體上的UIM序列（ubiquitin-interacting motif）。

而結合自噬底物也主要有兩種方式，一種是自噬受體本身就含有特定自噬底物的定位序列，如線粒體自噬受體FUNDC1本身就是線粒體跨膜蛋白；一種是自噬受體能夠識別並結合泛素，從而可以結合泛素化修飾的自噬底物，如SQSTM1/p62透過其泛素結合結構域識別並結合泛素化修飾的蛋白聚集體、受損線粒體和入侵病原菌等。

核心自噬機器的招募

就本質而言，選擇性自噬也是自噬，是自噬就需要形成雙層膜結構的自噬小體（autophagosome），否則自噬底物無法被完整地包裹起來。那麼，問題來了，介導自噬體形成的核心自噬機器如何被招募至自噬底物處呢？

研究表明，很多自噬受體蛋白在招募核心自噬機器的過程中也發揮重要作用。以蛋白聚集體自噬（aggrephagy）為例，自噬受體SQSTM1/p62、NBR1和TAX1BP1均可以直接招募ULK1、FIP200、Beclin-1和ATG5等促進自噬體形成的核心自噬蛋白。

新的選擇性自噬受體的鑑定

從2007年Terje Johansen教授鑑定第一個自噬受體SQSTM1/p62至今，差不多15年過去了，自噬領域發現了越來越多型別的選擇性自噬，也相應地鑑定了越來越多的選擇性自噬受體。甚至，同一種選擇性自噬型別發現了多種多樣的自噬受體。如介導線粒體自噬和內質網自噬的受體均不少於5個，而且幾乎每年都會發現全新的受體。

然而，有些型別的選擇性自噬則仍然沒有發現廣為接受的自噬受體。其中，較為知名的就有脂滴自噬（lipophagy）。雖然有些研究表明自噬受體SQSTM1/p62等也可充當脂滴自噬的受體，但並未為大家所接受。主要原因是沒有堅實的證據表明SQSTM1/p62等可以識別並結合脂滴。相信在不久的將來，真正能夠為大家所認可的脂滴自噬受體也會被鑑定。

展望

Terje Johansen教授認為，在選擇性自噬領域仍然有大量的重大問題沒有得到很好的回答：

1、

不同自噬受體間的區別與相互影響

同一種選擇性自噬型別，如線粒體自噬，擁有多種自噬受體，這些不同的自噬受體介導的選擇性自噬有沒有功能上的區別？這些不同的受體之間是否存在協同作用？

2、

選擇性自噬的分子機制

由於目前對於選擇性自噬的分子機制瞭解不多，不同的選擇性自噬在分子機制上呈現出巨大的差別，未來需要更多更深入的研究，從而描繪出一個更為統一的選擇性自噬途徑。

3、

選擇性自噬的生理、病理功能

當今科學界對選擇性自噬的生理病理功能知之甚少，零星的研究表明某些型別的選擇性自噬可能跟神經退行性疾病相關，然而目前並沒有建立堅實的因果關係，未來需要在發育和疾病背景下研究選擇性自噬的生理病理功能。

參考文獻

Lamark， T。， and Johansen， T。 （2021）。 Mechanisms of Selective Autophagy。 Annu Rev Cell Dev Biol。 37：1。1–1。27

說明：本文圖片來源於網路。

作者：子俞

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