藥效團模型構建（中篇）

作者：由殷賦科技發表于遊戲時間：2018-09-30

基於受體的藥效團模型Structure-based pharmacophore

分子對接技術仍然是最受歡迎的基於結構的藥物設計方法，該方法充分利用了蛋白質與配體的相互作用資訊。然而在虛擬篩選中，與分子對接相比，基於藥效團的方法在計算成本以及準確率方面顯示出明顯的優勢；基於對接的虛擬篩選方法表現出較高的假陽性率。

因此聯合互為補充的基於配體的方法以及基於受體的方法，有助於提高方法的可靠性

。研究顯示在虛擬篩選中，基於受體的藥效團模型在新的活性分子發現中是非常成功的。此外，藥效團也被應用於在分子對接程式中，以更好的區分錯誤構象與正確構象，從而提高分子對接的成功率。

下面以ABL酪氨酸激酶抑制劑的虛擬篩選過程為例，簡述基於受體的藥效團模型的構建過程及其在虛擬篩選中的應用。STI-571是經典的酪氨酸激酶抑制劑，用於治療慢性髓系白血病。在不同酪氨酸激酶中（ABL， c-KIT， SYK），該化合物展現出不同的結合構象。

1。藥效團模型構建

Wolber等人基於STI-571以及其同系物的蛋白晶體結構（1iep、1fpu、1opj），建立了多個藥效團模型。隨後使用LigandScout軟體，將藥效團模型合併。如下圖所示，最終獲得的藥效團模型包含4個疏水芳香基團、2個脂肪族疏水基團、2個氫鍵供體基團、1個氫鍵受體基團、以及8個排斥體積基團。

2。藥效團模型驗證

基於該藥效團模型對PDB資料庫進行篩選。該資料庫由2765個類藥化合物構成。對PDB資料庫的篩選結果表明，該藥效團能夠發現所有的STI-571結構且無假陽性結果。

3。基於藥效團的虛擬篩選

透過對Maybridge資料庫進行篩選，該資料庫由59，000萬個化合物構成。最終獲得了7個對ABL酪氨酸激酶有活性的化合物，這些化合物可以作為新的ABL酪氨酸激酶抑制劑的先導化合物。

虛擬受體模型Pseudo-receptor model

對已有晶體結構的蛋白可以構建基於結構的藥效團模型。

而對晶體結構未知的蛋白，可以基於配體藥效團模型，構建由假想氨基酸殘基位置資訊構成的虛擬受體（Pseudo-Receptor）

。Höltje等人成功的運用虛擬受體的技術構建了多個沒有蛋白晶體結構的蛋白。例如，使用20個不同骨架的5-HT2A抑制劑，構建了5-HT2A的藥效團。隨後基於低解析度的菌紫紅質蛋白（5-HT2A同源膜蛋白），在配體周圍放置氨基酸，最終獲得5-HT2A的虛擬受體模型。透過該虛擬受體最終獲得預測性的QSAR模型，並使用其指導新抑制劑的合成。

構建虛擬受體模型常使用的程式為Yak和PrGen。在這兩個軟體中，構建虛擬受體的流程為

計算配體的藥效團元素

在配體周圍放置氨基酸構象；

對虛擬受體進行能量最小化，同時保證配體的位置、朝向和構象不發生改變；

透過引入一個耦合常數（coupling constant）進行相關性耦合最小化（correlation-coupled minimization），以保證實驗親和力與透過計算得到的相互作用能之間具有良好的相關性；

隨後固定受體的構象，對配體進行構象最佳化，該步驟被重複多次，直到獲得一個高度相關的虛擬受體模型。為了驗證虛擬受體模型的可靠性，使用留一法（leave-one-out，LOO）或者外部測試集分子，從而對虛擬受體的預測效能進行評估。

另一個廣泛使用的虛擬受體生成軟體是Flo。該方法構建虛擬受體的流程為

生成訓練集分子的低能構象系綜；

對構象進行最佳化，在減小化合物內能同時對分子中功能類似基團實現最大程度的匹配；

隨後使用模擬蛋白質口袋性質的基團環繞化合物，例如使用胍基模擬與配體分子中的酸性基團形成氫鍵的真實基團，使用丙烷分子模擬結合口袋中的疏水作用口袋；

使用動力學模擬的方法平衡虛擬受體。

虛擬受體技術更進一步的發展是，將基於真實原子的虛擬受體簡化為基於類原子的虛擬受體

，如下圖所示。例如Quasar程式使用虛擬粒子代替原本環繞配體的氨基酸殘基。每一個虛擬粒子具有相關的原子性質（例如氫鍵供體、疏水粒子）。Quasar方法基於配體的低能構象系綜生成藥效團模型，從而減少了選擇生物活性構象造成的偏差。Quasar方法還充分考慮了蛋白和配體之間的誘導契合現象，從而使模型更加可靠。