圖說AMPK及其訊號通路的功能
AMPK作為調控能量穩態的重要激酶，是真核生物細胞和有機體代謝的中心調節劑之一，負責監管細胞的能力輸入和輸出，維持細胞生理活動的平穩運轉。同時，AMPK也是一個參與多種訊號傳導通路的關鍵蛋白。
AMPK可以阻止腫瘤快速增殖的新陳代謝，以及恢復糖尿病患者肝臟和其他組織的正常功能，因此，AMPK是疾病研究中的熱點，每年與其相關的研究論文都在千篇以上。接下來，我們將透過分析一些文章圖片，來概括論述一下AMPK及其相關訊號通路功能和研究進展。
AMPK的結構
AMPK三維立體圖
來自“AMPK： a nutrient and energy sensorthat maintains energy homeostasis”
目前還沒有完整的AMPK異源三聚體的結構，但各結構域的結構已透過X射線晶體學確定。如上圖，結晶結構主要為β-亞基的羧基末端結構域（β-CTD）、α-亞基（α-CTD）的C末端結構域以及γ-亞基的CBS結構域。
AMPK的常規激酶結構域在α-亞基的N末端，緊接著是自身抑制結構域（AID）。在AID之後有延伸的“linker peptide”（圖中紅色部分），將AID連線至α-亞基羧基末端結構域（α-CTD）。
AMPK的β-亞基含有碳水化合物結合模組（CBM）可能用於AMPK與糖原合成酶等靶點結合，這一功能還不確定。β-亞基C-末端結構域（β-CTD）與α-CTD和γ-亞基相互作用，從而形成複合物的核心。
AMPK的γ-亞基含有四個串聯重複的CBS（CBS1-CBS4）。這些串聯重複發生在少數其他蛋白質（如胱硫醚β-合酶）中，通常僅作為兩個重複組裝形成Bateman結構域，在重複之間的裂縫中具有配體結合位點。CBS中心包含四個潛在的配體結合位點。
AMPK結構示意圖
來自“AMPK： a nutrient and energy sensorthat maintains energy homeostasis”
雖然還沒有AMPK異源三聚體的完整結構圖，但是研究人員利用分子生物學技術繪製了結構示意圖，用來解釋AMPK的生理功能。
AMPK結構與啟用機制
來自“AMPK： guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
當上遊激酶CAMKK2被細胞內鈣離子啟用，LKB1與STRAD和MO25組成異源三聚體時，AMPK機制啟用。導致AMPK活化的因素有氧氣應激、葡萄糖飢餓、運動以及線粒體毒物等，啟用AMPK的藥物主要為小分子變構啟用劑（左側）和AMP仿製藥AICAR。AMPK活化的作用就是促進分解代謝以減少合成代謝的過程，也就是減少ATP消耗，增加ATP合成的過程，維持能量平衡。
AMPK的功能
AMPK活化對細胞代謝的影響
來自“AMPK： guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
如圖所示，AMPK一旦啟用，主要調控在哺乳動物的四大類代謝：蛋白質代謝、脂質代謝、糖類代謝以及自噬和線粒體穩態，幾乎包含生命體的整個生理代謝活動。
AMPK與自噬
自噬生理過程
來自“AMPK： guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
自噬主要功能是降解過大的細胞結構（如泛素-蛋白酶體系），並透過重複利用氨基酸來維持細胞功能，使細胞在飢餓條件下存活。自噬主要透過必需基因-ATD調控。在自噬起始後，ULK1磷酸化並激活由VPS34、VPS15、ATG14L和Beclin1組成的PI3K複合物。該複合物在新生的自噬體膜上產生磷脂醯肌醇-3-磷酸（PtdIns3P），形成含有ATG9的吞噬膜。ATG9是唯一的跨膜ATG蛋白。其先前透過ATG4、ATG7和ATG3（LC3I）的作用活化，產生LC3II。LC3II用作自噬的標記物以顯現自噬體並定量細胞中的自噬，但它也允許自噬受體如SQSTM1、NDP52、NBR1和OPTN的結合。隨後，自噬體成熟並與溶酶體融合，溶酶體是由VPS34、VPS15、Beclin1和UVRAG組成的複合物介導的過程，以誘導溶酶體酶降解目的細胞。
AMPK調節自噬的詳細機制
來自“AMPK： guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”
AMPK啟用後，使TSC2和RAPTOR磷酸化，從而導致mTOR複合物1（mTORC1）的下調。mTORC1複合物由mTOR、RAPTOR、mLST8、DEPTOR和PRAS40組成。AMPK啟用也會磷酸化ULK1，促進其活性，啟用自噬過程。
AMPK作為線粒體的“Cash for Clunkers”
來自“The AMP-activated protein kinase （AMPK） signaling pathway coordinates cell growth， autophagy， & metabolism”
活化的AMPK透過ULK1啟用線粒體自噬過程，同時透過PGC-1a轉錄調控新的線粒體產生。AMPK的這種雙重調控過程可以用新的功能性線粒體替換缺陷性的線粒體，實現線粒體的“淨化作用”，在許多生理及病理中起到關鍵作用。
AMPK訊號通路
AMPK訊號通路
來自“The AMP-activated protein kinase （AMPK） signaling pathway coordinates cell growth， autophagy， & metabolism”
由於各種生理應激或藥理學誘導物的作用，使細胞中的AMP和ADP水平升高時，AMPK被啟用。LKB1是響應AMP增加而啟用它的上游激酶，而CAMKK2響應鈣增加而啟用AMPK。活化的AMPK直接磷酸化許多基質以急劇影響代謝和生長，以及磷酸化許多介導長期代謝重程式設計的轉錄調節因子。紅色標記分子除了作為AMPK的底物外，還可作為體內其他AMPK家族成員（SIK1、SIK2、MARKs、SADs）的底物。
AMPK訊號通路與mTOR通路存在交叉
來自“The AMP-activated protein kinase （AMPK） signaling pathway coordinates cell growth， autophagy， & metabolism”
在營養缺乏的情況下，AMPK是抑制細胞生長的代謝檢查點。這一機制是透過抑制mTORC1通路實現的。AMPK可以直接磷酸化Raptor，阻斷mTORC1激酶複合物磷酸化其底物的能力。當然mTOR還參與細胞自噬過程。
LKB1是AMPK的上游激酶，是Peutz-Jeghers綜合徵（PJS）中突變的腫瘤抑制基因，也是散發性肺癌和宮頸癌的重要部分。PJS患者與遺傳有缺陷的PTEN或TSC腫瘤抑制因子的患者具有許多相同臨床特徵，已經發現透過致癌Ras和PI3K途徑對AMPK通路的廣泛交叉調節，
將mTORC1作為藥物靶點。
AMPK訊號通路與NFκB通路相互作用
來自“AMPK in Lymphocyte Metabolism and Function”
AMPK訊號通路與免疫衰老炎症有關。在年輕細胞中，AMPK表達量高，促進SIRT1、FOXO、PGC1α和p53等因子活性，進而抑制NFκB活性。AMPK保護細胞免受線粒體功能障礙，抑制內質網和氧化應激，而內質網和氧化應激是NFκB訊號傳導的有效誘導劑。在細胞老化後，AMPK活性降低，從而增強NFκB訊號傳導。
根據以上的內容，匯聚更多的資訊，我們繪製了一份如下的AMPK訊號通路圖：
也許您對以上的訊號通路相關產品感興趣，歡迎您直接點選我們的連結瞭解：
http：//
cn。sinobiological。com/a
mpk-signaling-pathwawy。html
以上的分析只是AMPK研究的“冰山一角”，還有很多理論知識沒有解決。本文主要集中在AMPK啟用的研究，如結構、上游激酶及相關細胞因子的研究，還有AMPK調節代謝的機制、細胞自噬。已有研究證明AMPK對心血管疾病、腫瘤細胞的治療都起到了很重要的作用。
