《藥物化學》知識點整理 2

藥物的結構與生物活性、藥物設計的原理與基本方法簡答部分

1、簡述先導化合物發現的方法和途徑。

（1）從天然產物活性成分中發現：來源於植物、動物、微生物、海洋生物等，如青蒿素。

（2）透過分子生物學途徑發現：如組胺。

（3）透過隨機機遇發現：如青黴素。

（4）從代謝產物中發現：如磺胺。

（⑤）從藥物合成的中間體中發現：如異煙肼。

（6）從臨床藥物的副作用或老藥新用途中發現：如氯丙嗪。

（7）透過計算機輔助藥物篩選尋找。

2、簡述先導化合物的最佳化方法。

（1）烷基鏈或環的結構改造，包括構造同系物、運用插烯原理、變換環結構、改變官能團。

（2）運用生物電子等排體原理，如使用環等當體：西咪替丁→雷尼替丁→法莫替丁。

（3）運用前藥原理，透過將原藥與無毒性的暫時結合的載體以共價鍵形式相結合，得到在體外無活性或活性較小，需在體內經生物轉化生成活性物質的藥物。

（4）設計軟藥，透過設計安全而溫和的藥物，以降低藥物的毒副作用。

（5）設計硬藥，透過設計在體內不能代謝或極少代謝的藥物，避免毒性代謝產物的生成，提高用藥安全性。

（6）設計孿藥，一種方法與前藥類似，使孿藥進入體內分解為兩個原藥；另一種方式是設計在體內不裂解的藥物。

3、簡述前藥修飾的目的及作用。

（1）提高藥物的選擇性

（2）增加藥物的穩定性

（3）延長藥物作用時間

（4）克服首過效應，改善藥物的吸收，提高生物利用度

（5）改善藥物的溶解性

（6）降低藥物的毒副作用

（7）實現藥物的靶向定位

4、簡述前藥、軟藥、硬藥三者之間的區別。

前藥與軟藥的區別在於，前藥本身沒有活性或活性較小，到體內經代謝後發揮活

性，而軟藥本身有活性，經體內代謝後失活。軟藥與硬藥的區別在於，儘管它們本身

均具有活性，但軟藥在體內更容易被代謝失活並排除體外，而硬藥在體內很難被代謝

和排除體外。

5、簡述手性藥物的活性區別，並舉例說明。

手性藥物的活性區別有如下幾種情況：

①兩個對映體具有等同或相近的同一活

性，如美西律、索他洛爾的對映體具有相同的藥理作用，臨床使用它們的外消旋體。

②一個對映體有活性，而另一個對映體的活性較弱或無活性，如布洛芬的（s）-異構體活

性要強於（R）-異構體。

③兩個對映體具有相反的生理活性，如多巴酚丁胺的兩種對映體均有β1受體激動作用，但左旋體激動α1受體，右旋體阻斷1受體，外消旋體能增加心肌收縮力，不增加心律和血壓。

④一個對映體具有正常生理活性，另一個對映體具有毒副作用，如沙利度胺的R）異構體有鎮靜作用，而（$）異構體有強烈的致畸作用。

6、什麼是立體異構體？請簡述立體異構體對藥效的影響並舉例。

藥物的立體異構體是指分子中原子種類的數量相同，但由於鍵的排列不同，而有不同的三維結構，從而產生異構體。立體異構體包括：對映異構體（光學異構體）和非對映異構體。對映異構體主要是由於分子中原子或取代基的三維空間排列不同而導致的不可重疊的映象對稱體；非對映異構體是指雙鍵和環的幾何異構體。由於生物機體中的各組織、各生物膜上的蛋白質以及受體（酶）的蛋白結構均是三維的，對配體藥物的吸收、分佈、排洩均有立體選擇性，因此藥物的立體結構會導致藥效上的差別。同時，藥物在與受體結合時，藥物的三維結構與受體的互補性（匹配性）越大，三維結構越契合，所產生的生物活性也越強。①藥物分子中基團間的距離對藥效的影響。乙烯雌酚：反式乙烯雌酚具有類以雌二醇的藥理活性，而順式無活性。②幾何異構體對藥效的影響。氯普噻噸：順式異構體構象與多巴胺受體的底物多巴胺優勢構象接近，其順式異構體抗精神病活性比反式強5~10倍。③對映異構體對活性的影響：一種對映異構體有活性，而另一種對映異構體沒有活性，如氯黴素；不同對映異構體具有同類型的活性，如異丙腎上腺素；不同對映異構體可顯示出不同型別的生物活性，如麻黃鹼可收縮血管舒張支氣管，偽麻黃鹼幾乎不收縮血管只增高血壓；兩個對映異構體顯示相同且相等的生物活性，如氯喹；兩種對映異構體產生相反的作用，如多巴酚丁胺④構象異構體對活性的影響：作用於不同的受體產生不同的活性，如組胺；只有特異性的優勢構象才產生最大活性，如多巴胺；等效構象，如維甲酸。