靶向肝臟，強效直達—“史上最強”乙肝新藥替諾福韋二代（TAF）
乙型病毒性肝炎（乙肝） 是一種全身性感染疾病，主要表現為肝臟炎性反應和壞死病變，發病原因為乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus，HBV） 感染。乙型肝炎是一種發病率高、感染力強、嚴重危害人類健康的世界性流行性傳染病。目前，全球約有20億人感染過乙肝病毒，中國約有9000萬人感染乙肝病毒，顯然中國已成為乙肝大國［1］。因此，無論是我國還是全球，都亟需安全、有效的乙肝治療藥物。基於該臨床背景，乙肝新藥富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）一經上市便備受關注，有媒體甚至稱它為“史上最強乙肝藥物”。
1.治療乙肝的一線常用藥物
國內目前常用的治療乙肝藥物有：替諾福韋二吡呋酯（TDF）、恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯等。替諾福韋二吡呋酯為治療慢性乙肝的首選藥物之一，最常見的不良反應有：噁心、嘔吐、腹瀉和腹脹、慢性腎小管損傷、腎功能異常和骨質疏鬆，還可能引起乳酸中毒及與脂肪變性相關的肝腫大等，且有引起Fanconi綜合徵而改為恩替卡韋（ETV）治療的病例報告。上述常用的治療乙肝藥物長期服用都存在較多、較嚴重的不良反應，而富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）這一新型藥物的上市打破了這一局面，以優異的安全性及有效性著稱的TAF將為乙肝患者帶來更佳選擇。
2.富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)簡介
富馬酸丙酚替諾福韋（別名：磷丙替諾福韋），英文名tenofovir alafenamide tablets（TAF），化學名： N-［（S）-［（1R）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1-甲基乙氧基］甲基］苯氧基氧膦基］-1-甲基乙基酯-（2E）-2-丁烯二酸酯（2：1）。
TAF是近10年來FDA批准上市的唯一一款治療乙肝的新型藥物。TAF是TDF的升級版，TAF克服了部分TDF的缺點，其安全性和有效性均高於TDF。與TDF相比，TAF具有更強的抗病毒活性，所需的劑量非常小，僅需25mg，約為TDF劑量的1/12。TAF較TDF細胞內藥物濃度高4倍，血漿內藥物濃度低90%。細胞濃度高意味著藥物有效率高，而血漿內濃度較低意味著不良反應少。臨床試驗也表明［2］，TAF療效不低於TDF，並且對腎臟和骨骼的毒性較小，更能有效進入淋巴組織。同時，TAF已被批准與其他藥物聯合用藥用於治療艾滋病。
3.富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)國內外研發情況
富馬酸丙酚替諾福韋（商品名：韋立得®，Vemlidy®）由美國吉利德科學（Gilead sciences）公司研究開發並於2016年11月由美國食品藥品管理局（FDA）批准上市銷售。在2016年12月獲得日本醫療器械審評審批機構（PMDA）批准上市，在2017年1月獲得歐洲藥品管理局（EMA）批准上市。2019年5月GILEAD公司在我國完成進口註冊，TAF作為原研藥獲批在我國銷售。目前，我國已有多家醫藥公司對富馬酸丙酚替諾福韋片進行研發，其中已獲得註冊受理號的廠家有：華北製藥華坤河北生物技術有限公司、正大天晴藥業集團股份有限公司、江西青峰藥業有限公司等多家公司。
4.富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)臨床研究
一項納入108名中國大陸患者的佇列研究中［3］，受試者平均年齡43歲，男性佔73%，B、B/C、C和D基因型分別佔45%、1%、51%和1%。將未經治療和經過治療、肝功能代償且HBeAg陰性的患者按2：1比例隨機分為兩組，即TAF組（25mg每日1次）以及替諾福韋組（300mg每日1次）。TAF組共104名受試者，替諾福韋組共50名受試者。
中國大陸患者的骨密度（BMD）變化：經過為期96周的治療後，兩組研究資料表明，與基線相比，TAF組脊柱骨密度平均百分比小幅度增高，髖部骨密度平均百分比小幅度降低。替諾福韋組與基線相比，脊柱骨密度下降的平均百分比以及髖部骨密度下降的平均百分比更高，且高於TAF組。
中國大陸患者的腎功能指標變化：經過96周的治療後，兩組研究資料表明，TAF組腎功能指標較替諾福韋組變化較小。（TAF組與替諾福韋組相比，血清肌酐增加較少；TAF組的eGFR中位值較替諾福韋組降低少；TAF組尿β2微球蛋白與肌酐之比的中位值有所降低，而替諾福韋組的中位值有所升高）。
總之，臨床研究試驗結果表明TAF是替諾福韋的升級版，不僅用藥劑量僅為替諾福韋的1/12，而且副作用明顯減少［4］。
5. 富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)適用人群
（1）目前指南推薦所有初次治療的乙肝患者首選TAF。選用TAF不但可以規避日後耐藥的風險，而且可以將治療成本與治療風險降至最低。
（2）既往對核苷單藥治療有耐藥性或藥物反應差的患者。如果對恩替卡韋反應不佳，可以直接更換TAF；
（3）既往應用拉米夫定聯合阿德福韋或恩替卡韋聯合阿德福韋治療的患者可用TAF單藥替代。
（4）拉米夫定耐藥後可改用TAF治療；
（5）使用其他乙肝藥物出現腎功能不全、骨質疏鬆的患者，可以使用TAF。
6. 富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)用法及用量
TAF應在專業醫生的指導下服用。成人和青少年（12歲及以上，體重至少35 kg）：1次/日，1片/次，與食物一起口服。缺失劑量：若漏服用一劑TAF的時間未超過18小時，應儘快服用一劑並恢復正常給藥時間；若漏服時間超過18小時，不應後補服藥，只恢復正常給藥時間。
7. 富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)售價及獲取途徑
在過去的十年裡，TAF是唯一獲得FDA批准上市的治療乙肝新型藥物。這款號稱“有史以來最好的”抗乙肝藥物於2019年11月在中國獲批上市，中國慢性乙型肝炎患者因而能夠受益於全球最新藥物。TAF美中不足的是價格昂貴，TAF初始價格為1180元/瓶，30片/瓶，25 mg/片。而後經過國家藥品價格談判並納入醫療保險，TAF在2020年初降至539元/瓶。據統計，採用TAF治療，每年的藥物費用約為6500元，扣除醫療保險集中部分後，負擔仍然不小。因此，許多患者選擇進口仿製藥。相對而言，仿製藥的價格減輕了患者的消費壓力，且療效可靠。有需要的患者可以透過正規的海外醫療機構（如醫伴旅）諮詢和獲取。
8.總結
TAF在慢性乙型肝炎病毒感染患者中具有較好的降低血清HBV-DNA水平、抑制HBV複製、改善肝功能的作用，與TDF相比，具有用量低、療效好、不良反應少等特點。因而可有效提升患者的治療效果，延緩病情進展，延長存活時間。對於年齡>60歲，骨病及腎功能異常患者，TAF被推薦為治療慢性乙型肝炎的首選藥物。很多專家認為，在未來的10年內，乙肝治療會有大突破，包括TAF在內的抗乙肝藥物也會進一步最佳化升級。相信在各位科學家和臨床醫生的共同努力下，戰勝乙肝，或者說讓乙肝不再威脅人類健康是非常有希望的！
參考文獻
［1］ WHO。Draft global health sector on viral hepatitis 2016-2021［R］。Geneva： World Health Organization，2015。
［2］ Chang BW，KaungA，Robbins L，et al。 Hepatitis B：working towards acure［J］。Curr Gastroenterol Reports，2015，17（9）：35-39。
［3］ Tien C，Xu JJ，Chan LS，et al。 Long-term treatment with tenofovir inAsian-American chronic hepatitis B patients is associated with abnormal renal phosphate handling［J］。 Dig Dis Sci，2015，60（2）：566-572。 DOI：10。1007/s10620-014-3363-4。
［4］ Lampertico P，Chan HL，Janssen HL，et al。Review article：long-termsafety of nucleoside and nucleotide analogues in HBV-monoinfectedpatients［J］。 Aliment PharmacolTher，2016，44（1） ： 16-34。
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