神內工作筆記138-陣發性交感神經過度興奮綜合徵（PSH）
最近收治一名患者，青年男性，38歲，1月前突發倒地、左側肢體無力，急診至當地醫院診斷為右側基底節區出血，給予鑽孔引流，術後第1天出現陳發性高血壓、大汗、心動過速、肌緊張。後腦水腫、腦疝，行“腦室鑽孔引流術”，術後意識模糊，查體無法配合，仍間斷陳發性高血壓（220/140mmHg）、大汗、心動過速（135次/分左右）、肌緊張，考慮為嗜鉻細胞瘤，查腎上腺素、3-甲氧基腎上腺素、多巴胺升高，但腎上腺、腹部CT未發現瘤體，考慮異位嗜鉻細胞瘤，為求進一步診斷至我院。
本來也考慮嗜鉻細胞瘤，但仔細詢問病史，患者腦出血前從未出現過高血壓、頭痛、心悸、出汗，或劇烈頭痛、面色蒼白、大汗淋漓等症狀。加上沒有找到原發灶，所以種種跡象指出另外一種可能——陣發性交感神經過度興奮綜合徵（PSH）之前稱急性間腦綜合徵。
下面上乾貨：
論壇導讀：陣發性交感神經過度興奮綜合徵（Paroxysmal sympathetic hyperactivity， PSH）是一種突發的交感神經興奮性增加為特徵的臨床綜合徵，主要發生於中重度腦損傷的患者，表現為心動過速、血壓升高、呼吸急促、發熱、大汗以及姿勢或肌張力障礙，以上症狀多同時出現，反覆發生，一般可持續數週或者數月不等。因PSH 臨床表現缺乏特異性，所以早期診斷困難，容易誤診。現臨床用藥多以經驗為主，目前藥物主要透過抑制傳入感覺通路的超敏化反應、減少中樞交感神經流出、阻滯末梢器官對於交感神經的反應來起作用。臨床上對於PSH患者應做到及早發現，及時治療。
1929年Wilder Penfield第1次描述了中重度腦損傷後出現自主神經功能障礙，並且命名為“間腦癲癇”，但腦電圖卻未見癲癇樣放電。後來越多研究發現伴發PSH 患者腦電圖未見癲癇相關腦電，且抗癲癇藥物治療無效，故臨床已不再使用該概念。2014年之前關於PSH 的命名較混亂，先後出現大約31種不同的名稱，如自主神經功能紊亂（dysautonomia）、下丘腦風暴（hypothalamic storms）等；較為普遍的認識為PSH 在中重度腦損傷中較為常見，易導致不良預後，延長患者住院時間，增加住院費用。由於缺乏公認的診斷標準及統一名稱，使得PSH 病理生理機制的研究進展較為緩慢，影響治療。所以國際上對於PSH 的統一命名呼聲較高。2007年Alejandro Rabinstein最早提出“陣發性交感神經過度興奮綜合徵”這個名稱，直到2014年才統一命名，確立了診斷標準，使得PSH 的研究更規範、更系統。本研究主要論述PSH 的病因、發生率、病理生理機制、臨床診斷標準、目前治療方法等。
1.病因及發生率
不同的研究，PSH的發生率各不相同，較為一致的看法是PSH最多見於顱腦外傷。2007年Rabinstein研究發現，顱腦外傷所致PSH 佔33%，其他原因佔6%左右。2010年Perkes的一項研究共納入349例PSH 患者，其中79。4%由顱腦外傷引起，缺血缺氧性腦損傷佔9。7%，腦血管病佔5。4%，其餘5。5%與腦積水、腦腫瘤、低血糖、感染以及一些不明原因有關。
綜合評定PSH 的發生率為8%－33%。相較成年人，兒童PSH 的研究更為稀少，1997年Krach研究認為，29%的PSH 患兒由缺血缺氧性腦病引起，顱腦外傷佔14%。而2012年Kerk的病例對照研究中共入組小兒249例，其中顱腦外傷佔10%，心臟停博佔31%。2015年Pozzi一篇回顧性分析共納入26例PSH的患兒，其中顱腦外傷12例，缺氧性腦病9例，其他原因5例。
另一項針對腦損傷所致植物狀態伴發PSH 的研究發現，PSH的發生率隨著時間的推移逐漸降低，1998～2005年發生率為32%（顱腦損傷），16%（其他原因），而到2006～2010年各降至18%、7%。這一系列報道突出了腦損傷後PSH發生率波動較大，可能受研究設計、篩選標準、腦損傷的型別及嚴重程度、診斷標準的選擇、發表偏倚等因素影響。
2.病理生理機制
早期提出的PSH 致癇機制因缺乏足夠的證據已被棄用。傳統的不連線理論認為PSH的發生是腦損傷使交感神經興奮中樞脫離更高階中樞的控制所致，即皮層抑制中樞（如腦島和扣帶回）與下丘腦、間腦和腦幹（交感神經興奮中樞）的聯絡斷開。但這項理論的缺點在於無法全面的解釋PSH的臨床表現。
較新的理論興奮抑制率模型提出下行抑制通路受損導致上級中樞對於脊髓迴路感覺傳入神經的限制減弱，使其興奮性及敏感性增強。腦損傷後輕微的傷害性刺激及非傷害性刺激驅動PSH 的產生。最新的研究認為PSH的發生只依賴於交感神經。有研究表明，瀰漫性軸索損傷、年齡較輕、腦實質局灶性病變的患者發生PSH的風險較高。2015年的一項研究認為PSH 與胼胝體和內囊後肢病變有關。
綜上所述，PSH的發生是多部位、多因素綜合所致。有研究表明，PSH也與外周激素的釋放有關。2015年Fernandez-Ortega的研究發現，在PSH發作期血漿中兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）與促腎上腺皮質激素（ACTH）的水平明顯高於對照組，而在發作間期血漿中去甲腎上腺素及多巴胺水平低於對照組，腎上腺素及ACTH 水平與對照組相近。這項研究證明了交感神經對PSH 的驅動作用，也證實了“陣發性交感神經過度興奮綜合徵”名稱的合理性，為PSH藥物性治療起到了指導作用。
3.診斷標準
因PSH臨床表現缺乏特異性，所以早期診斷困難，容易誤診。雖然人們對於PSH相關症狀的認識已有60多年，但2014年之前並無公認的診斷標準。從1993年出現第一個診斷標準，到2008年已有9個。直在2014年國際上才釋出了公認的診斷標準、臨床評分測量方法、明確了統一的專業術語。定義PSH為一項發生於重度顱腦損傷患者的臨床綜合徵，出現陣發性交感神經功能增強（如心率增快、血壓升高、高溫、大汗、呼吸頻率增快）以及姿勢或肌張力異常。
臨床評分測量方法包括PSH 臨床特徵評分（PSHAssessment Measure，PSH－AM）和診斷可能性工具（the diagnosis likelihood tool，DLT）。PSH－AM根據症狀的嚴重程度分為不能診斷（8分）、可能診斷（8～16分）、很可能診斷（＞17分）；DLT列出11項診斷細則：臨床症狀同時發生，具有突發性，輕微刺激可引起症狀發作，發作持續3d及以上，臨床症狀發生於腦損傷2周後，其他治療症狀無緩解，抑制交感神經興奮的藥物治療有效，每日發作＞2次，發作時無副交感神經興奮表現，可排除其他原因，有獲得性腦損傷病史；上述各診斷細則分別賦值1分。以上兩種臨床評分測量方法臨床上使用最多，使得PSH的診斷更加精確。
成人的診斷方法同樣也適用於兒童，對於兒童患者因研究資料的缺乏，所以統一診斷標準的建立面臨挑戰，更依賴於臨床經驗。Blackman等擬定了更為嚴格的診斷標準，要求有嚴重顱腦損傷（Rancho Los Amigos量表認知功能≤4級），體溫＞38。5℃、脈搏＞130次/min，呼吸＞20次/min，躁動、多汗、肌張力障礙，上述症狀每天最少發作1次，持續最少3d，並排除其他疾病。但是因標準過於嚴格，漏診的患者會因得不到及時的治療而產生不良的預後。
4.治療
目前PSH的治療主要是對症治療。治療的目標：
（1）儘量避免PSH的誘因；
（2）減少中樞兒茶酚胺類神經遞質的過度釋放；
（3）減少併發症。PSH 的發作大多與各類刺激有關如翻身、拍背、吸痰、情緒激動等，應識別誘因，減少症狀的發生。現臨床用藥多以經驗為主，且藥物對於長期預後的影響尚不明確。
目前藥物主要透過抑制傳入感覺通路的超敏化反應、減少中樞交感神經流出、阻滯末梢器官對於交感神經的反應來起作用。阿片類藥物尤其是嗎啡臨床上最常用，可以單獨使用或作為輔助用藥。嗎啡的起效快，具有劑量依賴性，有些患者可能需要較大的劑量（標準劑量為2～8mg靜脈注射，但有些患者可能需要達到20mg）。阿片類藥物治療有效的原因可能為其鎮痛或對自主神經通路的調節作用。除了嗎啡，臨床上也使用芬太尼。其他的鎮靜藥物如巴氯芬，它是一種ｙ一氨基丁酸（GABA）類似物，可能是透過啟用GABA受體，產生骨骼肌鬆弛作用，對肌強直治療有效。有文獻報道，口服和鞘內注射巴氯芬可改善PSH 的症狀。
臨床上溴隱亭治療PSH 也有效，尤其對於發熱和肌張力障礙有效。苯二氮卓類藥物作為GABA受體激動劑用於PSH的治療收到一定效果，其中咪達唑侖、勞拉西泮、地西泮最常用，可能機制是其鎮靜、肌肉鬆弛和抗焦慮作用。多巴噴丁是一種突觸前膜的鈣通道阻滯劑，對於美託洛爾及溴隱亭反應較差的PSH患者有效。可樂定作為ａ2受體激動劑對於PSH 治療有效，主要機制為直接激動下丘腦及延髓的中樞突觸後膜ａ2受體，減少交感神經衝動傳出；激動外周交感神經突觸前膜ａ2受體，增強負反饋作用，減少去甲腎上腺素的釋放。可樂定可有效地治療PSH高血壓、心動過速症狀，但是對於高熱無效；副作用為血壓過低、心動過緩。所以，應嚴格控制可樂定的劑量。有文獻報道，可樂定可有效地控制交感神經風暴，甚至對於晚期PSH患者治療有效。
非選擇性的β受體阻滯劑在控制PSH 發作也是有效的，可控制高血壓、心動過速、大汗等症狀。其中普萘洛爾最常用，因有較好的親脂性和滲透性，更容易透過血腦屏障，可有效降低血中兒茶酚胺水平和機體新陳代謝率。臨床上也使用拉貝洛爾，但心臟選擇性β受體阻滯劑療效差。臨床上ａ2受體激動劑與β受體阻滯劑多聯合使用，療效較好。
支援治療對於PSH 的患者也很重要。
（1）有文獻報道對於PSH 患者，藥物控制良好的患者可給予高壓氧治療；
（2）2008年一項研究發現，PSH 發作期機體的代謝高度亢進，若按照常規的能量計算方法來指導能量供給，易引起營養不良，體重減輕，所以臨床上可使用間接能量測量法獲得相對精確的資料，補充充足的能量；
（3）對於PSH 併發異位骨化的患者，應在早期患者出現關節疼痛時給予足夠的關注及治療；
（4）積極糾正因大量出汗所致的水電解質紊亂。
5.結束語
PSH是一種複雜的臨床綜合徵，併發於多種疾病，最多見於顱腦外傷。PSH 發生於疾病的各個階段，急性期及康復期均可出現。因症狀缺乏特異性和早期鎮靜藥物的使用，故診斷困難。需深入瞭解PSH病理生理機制，儘早診斷，及時治療。現臨床用藥多以經驗為主，且藥物對於長期預後的影響尚不明確，仍需要大量的臨床資料客觀評價療效。PSH作為影響腦損傷患者預後的獨立危險因素缺乏足夠的循證醫學證據，將來需要開展大樣本研究來探索PSH 對於腦損傷患者預後的影響。
最後希望我的患者早日康復。
