PK取樣時間點設定的常見問題

首發於公眾號DMPK

指導原則

據<化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則>相關的描述內容如下：為獲得給藥後的一個完整的血藥濃度-時間曲線，取樣時間點的設計應兼顧藥物的吸收相、平衡相（峰濃度附近）和消除相。一般在吸收相至少需要2~3個取樣點，對於吸收快的血管外給藥的藥物，應儘量避免第一個點是峰濃度（Cmax）；在Cmax附近至少需要3個取樣點；消除相需要4~6個取樣點。整個取樣時間至少應持續到3~5個半衰期，或持續到血藥濃度為Cmax的1/10~1/20。

結合上述指導原則的一般要求，主要進行如下幾個常見問題的解讀：

1 為什麼取樣的維持時間是3-5個半衰期，或者峰濃度的1/10~1/20，兩個條件是否衝突？

吸收相和峰濃度附近的時間點很好理解，為了畫出完整的吸收部分的特徵。那取樣時間維持多久的依據是什麼，為什麼是3-5個半衰期，我們知道經過一個半衰期剩餘藥物濃度1/2個Cmax，據此類推3-5個半衰期對應的剩餘藥物濃度就是Cmax的12。5%-3。125%，大家可以看到這個條件與Cmax的1/10~1/20實際上基本吻合的，所以兩個條件不會有衝突。從上述內容，我們可以看出指導原則認為一般藥物消除到最高濃度的10%就足以描繪完整的消除過程了。

2 取樣時間點的設定之前一定要結合生物分析方法的定量下限LLOQ來看

你計劃進行某個劑量下的PK測試，你計劃測定5個半衰期的時間點，最後發現末端的預計濃度已經低於LLOQ了，那取樣時間點就沒必要設定這麼長了，如若確有必要，就只能調整測試劑量來整體提高藥物濃度。

3 是否所有的PK取樣時間點設定，只要達到5個半衰期就足夠了？

這一點從純粹PK研究的角度是正確的，但是具體的還要結合化合物的特徵或者研究目的，比如化合物就是一個多房室模型的PK特徵，剛開始消除很快，末端消除較慢，而且末端的濃度值據PK/PD特徵而言仍然是具有生理意義的濃度，影響到安全性或者有效性的判斷，那麼我們就需要儘可能做的越低越好。

4 血管外PK研究中第一個時間點就是Tmax點，有何影響？

這個情況可能在我們的研究實際中常有發生，在發生這種如下圖中的情況時，我們要分兩種情況分析，當實際情況為圖中的真實值1時，對於最終PK引數的計算相對較小，會出現AUC較少的低估；但是實際情況為圖中真實值2時，則可能出現較大比例的AUC低估，這種情況多出現於吸收很快，消除也很快的化合物。若為第二種情況，建議將取樣時間點繼續前置，避免造成化合物性質評估的偏差。

5 若分析方法沒法達到取樣維持3-5個半衰期，或者LLOQ比較高，會對PK分析造成什麼影響？

列舉如下圖情況，我們假想LLOQ為20ng/mL，可能會出現例1和例2兩種情況的PK曲線，如若是例1的情況，據消除趨勢判斷很可能後面的時間點濃度迅速沒了，即使LLOQ高一些對整體PK分析影響很小；如果是例2的情況，化合物呈現明顯的多相動力學過程，後面時間點有可能長時間一致維持在具有生理意義的濃度範圍內，會導致AUC0-inf的計算風險比較高，且後面有可能有新的消除規律，則會對化合物的PK分析有較大的影響。

本文上述部分內容可能不適用於申報類測試要求，僅為個人觀點。