罕見病科普 | 韋翰斯生物低鉀血癥基因檢測案例解析
圖中這位20多歲的男生出現了四肢無力、心律失常的症狀，在媽媽的幫助下及時送往醫院，確診為低鉀血癥。經過輸液補鉀，男生康復出院。然而，低鉀血癥的陰霾始終籠罩在男生心中，男生企圖逃避口服藥物，低鉀血癥狀因此反覆襲來。
男生經過多次檢查都未能查明病因，最終在臨床建議下進行了基因檢測，發現男生基因上存在1個錯義變異和1個12。02kbp大小的複製數缺失，構成B基因的複合雜合變異，導致常染色體隱性遺傳的Bartter綜合徵3型。Bartter綜合徵是遺傳性腎小管疾病，多發生於兒童期，成人較為少見，通常症狀較輕且臨床表現異質性大，確診難度高。透過基因檢測，男生終於搞清楚了自己低鉀的真正原因，在接受積極治療後控制了病情。
低鉀血癥是臨床上常見的電解質紊亂，其治療的關鍵在於找到病因。一些未找出致病原因的低鉀患者往往輾轉多處就診難以確診，卻難以獲得良好的治療效果，還會揹負著對疾病的恐懼和心裡壓力。下面就讓我們一起來了解低鉀血癥以及其背後的原因。
低鉀血癥的臨床症狀有哪些？
血清鉀濃度＜3。5mmol/L的一種病理狀態稱為低鉀血癥。鉀離子有多種重要生理作用，如維持細胞的新陳代謝、調節滲透壓與酸鹼平衡、保持神經肌肉的應激性和心肌的正常功能，因此低鉀時患者可出現多種臨床表現。
1、輕症患者表現為噁心、嘔吐、麻木、乏力、便秘；
2、中度患者表現為雙下肢或四肢無力與癱瘓、腎功能障礙；
3、嚴重者可出現橫紋肌溶解、心律失常甚至呼吸心跳驟停，引起低血鉀危象。即使是輕度或中度低鉀血癥也會使心血管疾病患者發病率和死亡率的風險增加，臨床上需高度重視。
圖片來源於網路
低鉀血癥的發病機制
可根據病因將低鉀血癥分為兩類：
1、由於飲食、藥物和手術等繼發原因所致
例如長期禁食或昏迷導致鉀攝入不足，長期嘔吐腹瀉、胃腸引流造成的胃腸道丟失等。
2、由遺傳因素導致
例如由Liddle綜合徵、醛固酮增多、11β-羥化酶缺乏症和17α-羥化酶缺乏症等導致的腎性失鉀，以及由遺傳性週期性麻痺導致的鉀通道活性異常等原因，都會導致細胞外鉀濃度降低。
低鉀血遺傳病篩查的意義
1、確診是何種疾病導致低鉀血癥狀
部分低鉀性內分泌代謝疾病發病前有誘發因素，發作時症狀各異，但多以不同程度肌無力伴血清低鉀為共同表現，臨床極易誤診、漏診。基因檢測有助於臨床做出診斷。
2、幫助臨床尋找更適合的治療手段
積極補鉀可暫時緩解症狀，但病情反覆出現，發病久者可致病情惡化。對本類疾病的確診往往需要明確致病基因及基因突變型別，治療策略則主要取決於其病因。
3、指導生育、避免有遺傳缺陷的患兒降生
透過基因篩查可以篩出攜帶者/患者，進行生育指導，繼而避免患兒的降生，減輕社會、家庭負擔。
低鉀血癥診斷思路
詳細詢問病史和進行體格檢查，並檢視有無低鉀血的症狀如肢體癱瘓、心悸、腹脹等。對於頑固性或不易查明原因的低鉀血癥，需完善內分泌方面的輔助檢查，注意有無伴隨疾病的臨床體徵和指標，如第二性徵異常者要考慮腎上腺羥化酶缺陷。透過血壓、醛固酮和腎素水平等生化指標異常可提示原發性醛固酮增多症、嗜鉻細胞瘤、Liddle綜合徵、腎小管酸中毒和Bartter綜合徵等遺傳病。結合臨床和基因檢測綜合判斷，可更有效地挖掘低鉀血癥背後的病因。
韋翰斯生物低鉀血癥基因檢測方案
韋翰斯代謝系統遺傳病panel涵蓋導致代謝系統異常的1500+基因。運用高通量測序技術檢測候選基因外顯子和毗鄰剪接區域（±20bp）採用領先的生信分析平臺，整合HGMD、OMIM、ClinVar等權威資料庫和內部資料庫，可同時分析點突變、小的插入缺失和超過三個連續外顯子的複製數變異。
全外顯子組測序可以一次檢測人類基因組中超過2萬個已知核基因的外顯子和毗鄰剪接區域（±20bp）以及線粒體基因組全長測序。針對臨床表型複雜、多個系統受累，或者是有明確家族史卻無法確診的疾病，全外顯子組測序是更為全面、有效、價效比更高的技術手段。
在低鉀血癥相關遺傳病中，原發性醛固酮增多症（GRA）Ⅰ型和11β-羥化酶缺乏症對應致病基因和高度同源，並且呈串聯排列，減數分裂階段易發生重排。韋翰斯CYP11B1/CYP11B2綜合解決方案，透過longPCR對CYP11B1和CYP11B2進行全長擴增，再使用二代測序和電泳對基因的SNV/Indel和重排情況進行檢測。
圖片引用自文獻
韋翰斯案例分享 Gitelman綜合徵
受檢者資訊：
男，低鉀血癥，脂肪肝，糖耐量受損，高尿酸血癥，肝功能異常。無家族史。
檢測方案：
家系全外顯子測序（含線粒體）
檢測結果：
發現受檢者攜帶SLC12A3基因上的2個雜合錯義變異，其中變異1遺傳自母親，變異2遺傳自父親，構成複合雜合變異。一代測序驗證結果顯示這兩個變異真實可靠。SLC12A3基因異常導致常染色體隱性遺傳的Gitelman綜合徵（OMIM#263800）。
一代測序驗證變異結果：
M1
M2
參考文獻
［1］ 高霞， 韓輝， 景斐，等。 低鉀血癥的鑑別診斷［J］。 內科急危重症雜誌， 2018， 24（4）：4。
［2］ Kuribayashi I ， Nomoto S ， Massa G ， et al。 Steroid 11-beta-hydroxylase deficiency caused by compound heterozygosity for a novel mutation， p。G314R， in one CYP11B1 allele， and a chimeric CYP11B2/CYP11B1 in the other allele。［J］。 Hormone Research， 2005， 63（6）：284-293。
