新藥研發裝置

我的世界怎麼製造噴濺跳躍藥水

摘要：

製藥裝置作為實施GMP和保障生產過程中藥品質量的不可或缺的硬體條件，越來越得到製藥企業的重視和關注。本文透過對口服固體制劑各工藝指標單元所需裝置進行歸納，分析裝置結構及原理，總結其特點及使用範圍，以便透過裝置引數對工藝路線進行最佳化，使其在製劑研發中發揮更好的作用。

前言

德國機械製造協會醫藥及化妝品機械和裝置專業部的彼得·古爾茲博士給第八屆中國國際醫藥展覽會暨技術交流會的賀詞：“中國，作為世界上人口最多的國家，需要有一個高效率的醫藥工業來滿足日益增長的現代醫藥產業發展的需求，來保持它在越來越激烈的國際競爭中的地位，並且尋找發展中國傳統醫藥的機會。為實現這些目標，滿足國際GMP標準的生產機械和裝置是必需的。“ 1978年底，國家醫藥管理總局成立後，對全國的製藥機械行業進行了統一有序的管理和規劃，製藥裝置工業才真正走上了發展之路。改革開放以來，隨著醫藥行業改革的深化改革，特別是1998年國家藥品監督管理局成立後，強力推進GMP認證工作，製藥裝置行業業取得突飛猛進的發展［1］。20世紀80年代，國內只有30餘家制藥裝備生產商，幾乎壟斷了全國的製藥裝備市場。而現在我國製藥裝備行業企業已達800餘家，產品達3 000多種，年產值約150億元。

如今，國外的製劑裝置的發展特點是密閉生產，高效，多功能，連續化，自動化，隨著國內製劑工藝的日漸發展和劑型品種的增多，中國的製劑裝置也越來越趨近國際化發展水平，越來越多的裝置以及引進更多相關的先進技術，從而轉化為更高效的生產力，使得整個製藥領域的整體水平得以提高。本文旨在介紹口服固體制劑常用裝置，對其原理特點進行總結，透過探討裝置的關鍵工藝引數對產品關鍵質量屬性的影響，使製藥裝置更好的應用於製劑研發環節。

1、口服固體制劑機械的分類

1。1片劑機械。將原料藥與輔料經混合、造粒、壓片、包衣等工序製成各種形狀片劑的機械與裝置。

1。2水針劑機械。將藥液製作成安瓿針劑的機械與裝置。

1。3抗生素粉、水針劑機械。將粉末藥物或藥液製作成玻璃瓶抗生素粉、水針劑的機械與裝置。

1。4輸液劑機械。將藥液製作成大劑量注射劑的機械與裝置。

1。5硬膠囊劑機械。將藥物充填於空心膠囊內製作成硬膠囊劑的機械與裝置。

1。6軟膠囊（丸）劑機械。將藥液先裹於明膠膜內的製劑機械與裝置。

1。7丸劑機械。將藥物細粉或浸膏與賦形劑混合，製成丸劑的機械與裝置。

1。8軟膏劑機械。將藥物與基質混勻，配製成軟膏，定量灌裝於軟管內的製劑機械與裝置。

1。9栓劑機械。將藥物與基質混合，製成栓劑的機械與裝置。

1。10口服液劑機械。將藥液製成口服液劑的機械與裝置。

1。11藥膜劑機械。將藥物浸透或分散於多聚物薄膜內的製劑機械與裝置。

1。12氣霧劑機械。將藥液和拋射劑灌注於耐壓容器中，製作成藥物以霧狀噴出的製劑機械與裝置。

1。13滴眼劑機械。將藥液製作成滴眼藥劑的機械與裝置。

1。14酊水、糖漿劑機械。將藥液製作成酊水、糖漿劑的機械與裝置。

2、口服固體制劑裝置介紹

2。1常見片劑生產工藝

片劑的生產方法有：制粒後壓片（幹法、溼法制粒）和直接壓片：適合結晶、粉末。

2。2溼法制粒後壓片工藝：

原/輔料→粉碎過篩→混合→制溼粒→乾燥→整粒→總混→壓片→包衣→內、外包裝。

2。3片劑生產工藝各工序裝置

稱配工序 → 制粒工序 → 壓片工序 → 包衣工序 → 內包工序

粉碎機 混合機整粒機 糖衣鍋 鋁塑包裝機

篩分機 制粒機 總混機 高效包衣機 塑瓶包裝機

烘乾機 壓片機

3、口服固體制劑製備過程中各個單元環節常用裝置

3。1粉碎

固體物料在外力的作用下，克服物料的內聚力，使大顆粒破碎成小顆粒的過程稱為粉碎。粉碎目的：減小粒徑，提高物料間混合均勻度。粉碎操作是藥物的原材料處理及後處理技術中和重要環節粉碎技術直接關係到產品的質量和應用效能產品顆粒尺寸的變化，將會影響藥物的時效性和即效性。

粉碎過程中常見的外加力有：衝擊力，壓縮力，剪下力，彎曲力，研磨力等（如圖）所示

3。1。1球磨機

3。1。1。1結構：主要結構由中空軸、軸承、筒體、襯板、齒輪減速器、傳動裝置，研磨介質等。其中的研磨介質多為磨球，大多是瓷質，密度約為2。4g/cm3。（如圖）

3。1。1。2工作原理：若球罐緩慢轉動時，各層磨球有相對運動，稱為滑落。球罐轉速的增加，表層球沿著外層球向下瀉落，瀉落時對物料的粉碎主要是研磨作用。轉速提高後，一部分磨球隨罐體上升至更高的高度，然後沿拋物線拋落，此時物料的粉碎是衝擊和研磨聯合作用。（如圖）

3。1。1。3分類

按球磨機內裝入的研磨介質形狀分類可分為：

（1）球磨機 ：磨機裝入的研磨介質主要是鋼球或鋼段。這種磨機使用最普遍。

（2）棒磨機 ：磨內裝入直徑為50-100mm的鋼棒作研磨介質。棒磨機筒體長度與直徑之比一般為1。5-2。

（3）棒球磨機：這種磨機通常具有2-4個倉。在第一倉內裝入圓柱形鋼棒作為研磨介質，以後各倉則裝入鋼球或鋼段。棒球磨機的長徑比應在5左右為宜，棒倉長度與磨機有效直徑之比應在1。2-1。5之間，棒長比棒倉短100mm左右，以利於鋼棒平行排列，防止交叉和亂棒。

（4）礫石磨 ：內裝入的研磨介質為礫石、卵石、瓷球等。用花崗岩、瓷料做襯板。用於白色或彩色水泥以及陶瓷生產。

3。1。2氣流磨

氣流磨（氣流式粉碎機）是透過粉碎室內的噴嘴把壓縮空氣形成的氣流束變成速度能量促使藥物之間產生強烈衝擊、磨擦達到粉碎的機器。產品粒度可達200～325目。加料粒度應在0。15mm以下。

3。1。2。1結構：（如圖所示）

（1）氣流粉碎體系由空壓機、空氣清淨機系統、氣流粉碎機、分級機、旋風分離器、除塵器、排風機等組成。

（2）氣流粉碎機的結構由料倉、螺桿加料器、進料室、噴嘴、粉碎室等組成

3。1。2。2工作原理

高壓空氣由噴嘴以超音速噴入粉碎室，物料由加料口經過壓縮空氣引射進入粉碎室，被高速氣流加速到50～300m/s。粒子間的碰撞及高速氣流的剪下作用而粉碎。細粒被空氣夾帶透過分級渦由下部的內管出料。進入粉碎室，粒子在粉碎室內高速碰撞粉碎。（如圖）

3。1。2。3分類

氣流磨根據氣流的噴射方式不同可分為：

（1）扁平式氣流磨：高壓空氣由噴嘴以超音速噴入粉碎室，物料由加料口經空氣引射進入粉碎室，被高速氣流加速到50～300m/s。粒子間的碰撞及高速氣流的剪下作用而粉碎。細粒被空氣夾帶透過分級渦由下部的內管出料。80%以上的顆粒是依靠顆粒的相互衝擊碰撞粉碎的，20%是與器壁相互衝擊而粉碎的，氣流是粉碎的動力，也是粒子分離的動力。

（2）迴圈管式氣流磨：壓力氣體透過加料噴射器產生的射流，使粉碎原料被吸入混合室，並經文丘裡管射入“O”形環道下端的粉碎腔，在粉碎腔外圍粉碎噴嘴高速射流的作用下，相互間發生猛烈的碰撞、摩擦實現粉碎。產品顆粒規整、表面光滑，粒度極細（可達200-325目）、分佈範圍窄，純度高。

（3）對射式氣流磨：高壓氣體透過超音速噴嘴加速成相當於２倍音速的超音速氣流射入對撞粉碎區，使物料流態化。物料顆粒在高速氣流所孕育的巨大動能的作用下被加速，在噴嘴射流的交匯點發生相互撞擊碰撞，而達到粉碎目的。

3。1。3振動磨

磨體內裝有65%以上的研磨介質，最高可達85%，研磨介質為鋼球、鋼棒、鋼段、氧化鋁球、瓷球等或其它材料的球體。研磨介質的直徑在10～50mm，具有較高的研磨效率振動頻率在1000～1500次/分，振幅在3～20mm電動機透過撓性聯軸器和萬向聯軸器帶動帶有偏心重錘的激振器的軸旋轉，使筒體產生振動，筒內的磨介和物料在筒內翻轉、衝擊，使物料在短時間內得到粉碎。主要用於超細和細磨物料。

3。1。3。1結構（如圖）

3。1。3。2工作原理

磨體內裝有65%以上的研磨介質，最高可達85%，研磨介質為鋼球、鋼棒、鋼段、氧化鋁球、瓷球等或其它材料的球體。研磨介質的直徑在10～50mm，具有較高的研磨效率振動頻率在1000～1500次/分，振幅在3～20mm。電動機透過撓性聯軸器和萬向聯軸器帶動帶有偏心重錘的激振器的軸旋轉，使筒體產生振動，筒內的磨介和物料在筒內翻轉、衝擊，使物料在短時間內得到粉碎。主要用於超細和細磨物料。

3。1。3。3分類

（1）慣性式（單筒和雙筒）

（2）偏振式兩種

3。1。3。4關鍵工藝引數（CPP）的影響

在粉碎裝置的幾個重要關鍵工藝引數（CPP）中，裝置主軸的轉速、喂料速度、主機頻率、溫度和粉碎的細度都會對API的粒度大小、粉碎程度、粒徑分佈和後續單元的混合均勻度產生很大的影響。

3。2篩分

將鬆散的混合物料透過單層或多層篩面的篩孔，按照粒度分成兩種或若干

不同粒徑的過程成為篩分。篩分裝置的幾個重要引數：

（1）篩網材料：磨壓篩——金屬材料衝壓圓孔而成；編織篩——金屬材料或非金屬材料編制而成。

（2）篩網運動方向：振動篩——與篩面垂直；旋轉篩——旋迴運動。

（3）孔徑表示：國際標準：mm、m；目：每英寸長度上篩孔數。

3。2。1擺動篩（如圖8）

3。2。1。1結構

3。2。1。2工作原理

搖動篩依靠曲柄連桿機構使篩箱作往復運動。這種振動篩的特點是：篩箱的振幅和運動軌跡由傳動機構確定，即振幅一定（等於偏心距的一倍），不受偏心軸轉速和篩上物料質量大小的影響。篩面上的物料由於篩的搖動而獲得慣性力，克服與篩面間的摩擦力。產生與篩面的相對運動．並且逐漸向卸料端移動。

3。2。1。3分類

工業上用的搖動篩有單箱式和雙箱共軸式兩種．單箱搖動篩只有一個篩箱．篩箱可以裝一層或兩層篩網，按照篩箱的支承方式，可分為：滾輪支承式；吊杆懸掛式和彈性支桿式等三種。（如圖）

3。2。2振動篩

3。2。2。1圓振動篩

形運動振動篩做圓形運動，是一種多層數、高效新型振動篩。篩採用筒體式偏心軸激振器及偏塊調節振幅，按支撐方式分為懸掛式和座式，按篩箱的運動方式分為普通圓運動振動篩和自定中心振動動篩。

（1）結構（如圖）

（2）工作原理

圓振動篩的篩箱運動軌跡為圓形或橢圓形，圓振動篩採用慣性激振器產生振動，其振動源一般為電動機帶動激振器。圓振動篩為單軸振動器，固定在篩箱上的主軸由電機帶動高速旋轉，安裝在主軸上的偏心體隨之轉動，產生離心慣性力，使可以自由振動的篩箱產生近似圓形軌跡的振動。

3。2。2。2直線運動振動篩

（1）結構

其結構主要是將主動偏心軸和被動偏心軸透過軸承並排安裝在殼體內，軸兩端在殼體之外，在兩偏心軸的同一端都裝有同步齒輪，兩同步齒輪相齧合，主動偏心軸的另一端裝皮帶輪。（如圖）

（2）工作原理

直線振動篩採用雙振動電機驅動，當兩臺振動電機做同步、反向旋轉時，其偏心塊所產生的激振力在平行於電機軸線的方向相互抵消，在垂直於電機軸的方向疊為一合力，因此篩機的運動軌跡為一直線。其兩電機軸相對篩面有一傾角45°，在激振力和物料自重力的合力作用下，物料在篩面上被拋起跳躍式向前作直線運動，從而達到對物料進行篩選和分級的目的。

（3）分類

吊式直線振動篩：吊式直線軌跡振動箱，採用箱式結構的激振器，激振力的方向與水平成45°。箱式激振器結構緊湊，激振器的四個偏心重成雙地佈置在箱體的外部，箱體內有一對齧合的齒輪，其作用是保證兩對偏心重旋轉方向相反、轉速相等以及兩者相位關係正好互相對正，以使篩箱作直線往復運動。（如圖）

座式直線振動篩：座式直線軌跡振動篩的篩子裝有筒式激振器。筒式激振器的偏心重和軸做成一體，在軸的末端有一對互相齧合的齒輪（篩子也可採用雙電機驅動自同步），以保證互相之間正確的相位關係，並傳遞運動。（如圖）

3。2。2。3三維振動圓篩

（1）結構（如圖）

（2）工作原理

採用圓形篩面與篩框結構，配有圓形頂蓋和底盤，底盤的圓周上安裝若干個彈簧與底座相連；偏心電機的作用，使篩面產生圓周方向的振動，同時彈簧的作用產生了上下振動；圓形振動篩由底座上的普通電機透過橡膠聯軸器帶動激振器轉動，使篩機產生水平圓運動和繞水平軸搖擺振動的空間複合運動。篩中料層受剪下，並上下翻滾，細顆粒迅速接觸篩面，過孔分級。旋振篩基本原理是借電機軸上下端所安裝的重錘（不平衡重錘），將電機的旋轉運動轉變為水平、垂直、傾斜的三次元運動，再把這個運動傳達給旋振篩篩面。若改變上下部的重錘的相位角可改變原料的行進方向。（如圖）

3。2。2。4關鍵工藝引數CPP的影響

在篩分裝置的CPP中，其中影響尤為重要的是裝置主機的轉速、頻率和篩網目數、材質以及篩網運動方式等都會對產生的中間體粉末的粒徑分佈，粒徑大小、粉末密度大小、流變學特徵等關鍵質量屬性產生影響。

3。3混合

使兩種或兩種以上組分的物質相互分散均勻的操作統稱為混合。製藥工業中，把將兩種或兩種以上組分的固體粒子相互分散均勻的操作過程稱為混合。

影響混合操作因素：轉速、混合時間、充填量、裝料方式、混合比、物料的理化性質（粒徑、形態、密度等）。

3。3。1容器旋轉型混合機

（1）結構：分為水平圓筒型、傾斜圓筒型、雙錐型、V型、三維運動型等，主體結構分為電動機、減速器、傳動機構、支梁（旋轉臂）、混合容器、電氣控制機構等。（如圖）

（2）工作原理

容器旋轉型是靠容器本身的旋轉作用帶動物料上下運動而使物料混合的裝置。

3。3。2容器固定型混合機

3。3。2。1槽型攪拌混合機

（1）結構：U形混合槽（具蓋，不鏽鋼制），主軸，攪拌槳，電動機，傳動機構，減速器等。（如圖）

（2）工作原理：容器固定型是靠物料在容器內靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用下進行混合的裝置。

3。3。2。2錐型雙螺旋混合機

（1）結構：基本結構：錐型容器、螺旋推進器、轉臂傳動系統、電動機、減速器等。（如圖）

（2）工作原理：螺旋推進器在容器內既有自轉又有公轉，在混合過程中，物料在推進器的作用下自底部上升，又在公轉的作用下在全容器內產生漩渦和上下迴圈運動而達到均勻混合物料。

（3）特點和應用：

特點是混合度高，混合效率高；裝載係數高，可達60%~70%；動力消耗小；可密閉操作。適用於乾燥的、潤溼的、粘性的固體藥物粉末。

3。3。2。3流動型高速混合機

（1）結構：基本結構：混合室、攪拌軸、攪拌葉、擋板、排出閥、電動機、傳動機構等。（如圖）

（2）工作原理：物料由混合室頂部加入後，受到攪拌葉片的剪下與分離作用，在整個混合室內產生對流混合。一般在2~3min即可完成混合。

3。3。3關鍵工藝引數（CPP）的影響

混合裝置的主機轉速和頻率、混合時間、充填量、裝料方式、混合比和容易的運動方式等關鍵工藝引數都會對物料的粒徑分佈，表面形態，大小和混合物料的混合的均勻度，以及物料的松/緊密度，流動性等關鍵質量屬性（CQA）產生影響。

3。4制粒［4］

把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料經加工製成具有一定形狀與大小粒狀物的操作稱為制粒，又稱成粒操作。眼下國內製粒方法主要有三種：溼法制粒、幹法制粒、流化噴霧制粒。其中溼法制粒最常用。

3。4。1溼法制粒裝置

3。4。1。1搖擺式顆粒機（搖擺式制粒機）

（1）結構：主要由動力部分、制粒部分和機座構成。動力部分包括電動機、皮帶傳動裝置、蝸輪蝸桿減速器、齒輪齒條傳動結構等。制粒部分由加料斗（由長方體不鏽鋼製造）、六角滾筒、篩網及管夾等組成。（如圖）

（2）工作原理：由七根梯形截面的刮刀組成一個滾輪、緊貼於滾輪的篩網；透過滾筒的正反運動，即（搖擺）將軟材向篩孔擠壓成顆粒；運動的傳動（圖示）

3。4。1。2旋轉式顆粒機：

3。4。1。3高速攪拌制粒機

（1）結構：混合筒、攪拌槳、切割刀

（2）特點：集混合、制粒於一體，生產週期短，顆粒均勻14-26目。烘乾後可直接壓片。

3。4。1。4溼法混合制粒機

（1）結構：由盛料器、攪拌槳、攪拌電機、制粒刀、制粒電機、電器控制器和機架等組成。（如圖）

（2）工作原理：透過攪拌器混合及高速旋轉制粒刀切制將快速翻動和轉動的

物料製成溼顆粒。

3。4。1。5流化制粒機

（1）結構：由加熱器、原料容器、噴霧器、乾燥室、捕集室等組成。（如圖所示）

（2）工作原理：將藥物溶液或混懸液用霧化器噴於乾燥室內的氣流中，使水分迅速蒸發以製成球狀乾燥細顆粒。

（3）特點和應用

特點：將混合、制粒、乾燥在一套裝置完成，自動化程度高，勞動強度低，操作週期縮短，從而提高了生產能力；透過粉體造粒，改善流動性，並可以改善藥物溶解效能；裝置無死角，裝卸物料輕便快速，易清洗乾淨，符合GMP生產要求。

3。4。2幹法制粒機

（1）結構：（如圖）

（2）工作原理：將藥物與輔料的粉末混合均勻後壓成大片狀或板狀，然後再粉碎成所需大小的顆粒的方法。該法不加入任何黏合劑，靠壓縮力的作用使粒子間產生結合力。

3。4。3關鍵工藝引數的影響

制粒裝置中的制粒方式（幹法制粒和溼法制粒以及流化噴霧制粒）、攪拌的方式和速度、切刀運動的速度和方式、噴嘴的性狀和位置、溫度、粘合劑的新增位置和方式、粘合劑新增的速度和時間、操作時間的長短等都會對製出的中間體顆粒的大小形態，粒徑大小和分佈，流動性等流變學特徵，混合均勻度，劑量的均勻度，水分含量等關鍵的質量屬性產生影響。

3。5乾燥

在化學工業中，常指借熱能使物料中水分（或溶劑）氣化，並由惰性氣體帶走所生成的蒸氣的過程稱為乾燥。目前國內製藥領域中，一般以對流傳熱的乾燥裝置為主。

3。5。1廂式乾燥器

（1）結構：熱源1按實際情況選用蒸汽加熱或電加熱，如有易燃氣體，則選蒸汽加熱烘車、烘盤及管道選用耐腐蝕的不鏽鋼材料。（如圖）

（2）工作原理：熱源1放出熱量，風機7使熱風迴圈，迴圈路線如圖所示

熱風攜帶熱量與烘盤的溼物料交換帶走水分。（圖）

3。5。2流化乾燥器

（1）結構：流化床乾燥器+噴液系統（專用）

（2）特點和應用：簡化工藝，負壓操作，改善環境，粒徑分佈窄，外形圓整，流動性好。

3。5。3關鍵工藝引數（CPP）的影響

乾燥裝置中的進風速度、進風量、溫度的控制範、出風溫度等關鍵工藝引數會對制好的顆粒的水分、流動性、顆粒的大小分佈和顆粒的規格以及均勻性、水分含量、松/緊密度等粉體學特徵產生重大影響，進而影響後續壓片的可壓縮性，溶出曲線等等。

3。6壓片［5］

3。6。1單衝壓片機

（1）結構：由沖模、加料機構、填充調節機構、壓力調節機構、出片控制機構等組成。（如圖）

（2）工作原理：在壓片機上透過調節下衝在中模孔中的伸入深度來改變藥物的填充容積。透過調節上衝與曲柄相連的位置，從而改變衝程的起始位置，可以達到上衝對模孔中藥物的壓實程度。出片機構的主要作用是將中模孔內壓制成型的片劑推出。這一機構無論是何種壓片機，其方法都是使下衝升高並能將片劑頂出中模為止。（如圖所示）

3。6。2旋轉式多衝壓片機

（1）結構：核心部件是一個可繞軸旋轉的圓盤，圓盤有上、中、下三層。此外，還有可繞自身軸線旋轉的上、下壓輪，以及片重調節器、出片調節器、加料器、刮料器等裝置。（如圖）

（2）工作原理：由主電機帶動，經過蝸輪箱減速後，帶動主軸轉動。主軸和衝盤透過彈簧漲圈相連，在衝盤上有上中下衝模，衝盤帶動上下衝模沿著上下導軌的曲線轉動，實現了充填、計量、預壓、主壓和出片等五道工序，完成了壓片的整個過程。

3。6。3關鍵工藝引數（CPP）的影響

壓片裝置的幾個關鍵工藝引數有：壓片的主壓力和預壓力、壓片速度、填充深度、脫模力和脫模速度、漏斗設計的高度傾角和喂料形式等會對壓出的素片的重量差異、硬度、崩解度、厚度、脆碎度、含量均勻度，崩解時限和溶出度等關鍵質量引數產生影響。

3。7包衣

片劑（片芯、素片）表面裹上適宜材料的衣層，使片劑與外界隔離，這個過程稱為包衣。根據衣層材料和溶解特性的不同，分為糖衣片，薄膜片，膜控釋片和腸溶衣片。目前，國內常用的包衣方法為滾轉包衣法，壓制包衣法和流化床包衣法。

3。7。1滾轉包衣法

（1）結構：包衣鍋，動力系統，加熱系統，排風系統。（如圖）

（2）工作原理：為了使片芯能夠儘快塗布包衣材料，達到拋光的效果，必須手動間歇性地往鍋體中噴包衣液，並同時使鍋體旋轉，使得片芯能夠在鍋體內翻滾，滑移摩擦研磨，讓全部片芯均勻塗布包衣液。同時往鍋體內通熱風，除去片劑表層的水分，得到厚薄均勻，色澤光亮，不發生麻點的合格包衣片。

（3）特點和應用：間歇操作，勞動強度大，生產週期長，且包衣厚薄不均，片劑質量也難達到均一程度。

3。7。2流化包衣裝置

（1）結構：以噴槍位置不同分為三種形式—頂噴，側噴，底噴。（如圖）

（2）工作原理：使用氣流或機械力同時作用使流化床內的物料呈現沸騰或強制規則運動狀，將輔料或母液均勻噴入使之團聚成粒或層積放大，可達到制粒或包衣的效果，可在一臺裝置內完成，價效比高。

3。7。3壓制包衣裝置［6］

由於國內極少使用到此方法，因此此處不進行重點介紹。

3。7。4關鍵工藝引數（CPP）的影響

包衣裝置中的重要關鍵工藝引數有產品溫度、噴嘴型別和數量、噴槍與片床的距離、噴槍速度、包衣液的含量、包衣鍋轉速、霧化壓力、進風量和溫度、出風溫度等會對包衣片的目測外觀、增重百分比膜厚度、色差、溶出度等關鍵質量屬性產生影響。

3。8膠囊填充

膠囊劑：將藥物裝入膠囊而製成的製劑稱為膠囊劑。根據膠囊的硬度和封裝方法不同可以分為兩種。第一種軟膠囊劑：是用滴製法或滾模壓制法將加熱熔融的膠液製成膠皮或膠囊，並在囊皮未乾之前包裹或裝入藥物而製成的製劑、第二種硬膠囊劑是將藥物製劑裝填於硬殼中而製成的製劑。

3。8。1硬膠囊劑生產裝置

硬膠囊填充機是生產硬膠囊的專用裝置，對於品種單一、生產量較大的硬膠囊多采用全自動膠囊填充機。

（1）結構：目前國內使用最多的間歇迴轉式全自動膠囊填充機的工作臺面上設有可繞軸旋轉的主工作盤，其可帶動膠囊板作周向旋轉。圍繞主工作盤設有空膠囊排序與定向裝置、撥囊裝置、剔除廢囊裝置、閉合膠囊裝置、出囊裝置和清潔裝置等。工作臺下的機殼內設有傳動系統，其作用是將運動傳遞給各裝置或機構，以完成相應的工序操作。（如圖）

（2）工作原理：

1）空膠囊的排序與定向： 1―貯囊鬥；2―落料器；3―壓囊爪，4―彈簧；5―卡囊簧片；6―簧片。（如圖）

2）囊的定向排列可由定向裝置完成，該裝置設有定向滑槽和順向推爪，推爪可在槽內作水平往復運動。（如圖）

3）空膠囊的體帽分離：經定向排序後的空膠囊還需將囊體與囊帽分離開來，以便藥物填充。空膠囊的體帽分離操作可由撥囊裝置完成。該裝置由上、下囊板及真空系統組成。（如圖所示）

4）填充藥物：當空膠囊體、帽分離後，上、下囊板孔的軸線隨即錯開，接著藥物定量填充裝置將定量藥物填入下方的膠囊體中，完成藥物填充過程。

3。8。2軟膠囊填充裝置

軟膠囊劑指將一定量的藥物（或藥材提取物）加適當的輔料密封於球形或橢圓形的軟質囊材中。軟質囊材是由明膠、甘油或其他適宜的藥用材料製成。與硬膠囊相比，軟膠囊劑的主要特點是彈性大、可塑性強；可充填各種油類或對明膠無溶解作用的液體藥物、藥物溶液、混懸液或固體粉末、顆粒等；可根據臨床需要製成不同品種，如速效膠丸、骨架丸、包衣膠丸、緩釋膠丸等。軟膠囊裝置包括明膠液熔制裝置、藥液配製裝置、軟膠囊壓（滴）制裝置、軟膠囊乾燥裝置、回收裝置等。主要介紹滾模式軟膠囊機和滴制式軟膠囊機。

3。8。2。1滾模式軟膠囊機

滾模式軟膠囊機是將膠液製成薄厚均勻的膠片，再將藥液置於兩個膠片之間，用鋼板模或旋轉模壓制軟膠囊的一種方法。

（1）結構：軟膠囊壓制主機、輸送機、乾燥機、電控櫃、明膠桶和藥液桶等。滾模式軟膠囊機的成套裝置由軟膠囊壓制主機、輸送機、乾燥機、電控櫃、明膠桶和料桶等部分組成。其中關鍵裝置是主機。（如圖）

（2）工作原理：是由主機兩側的膠皮輪和明膠盒共同製備的膠皮相對進入滾模夾縫處，藥液透過供料泵經導管注入楔形噴體內，藉助供料泵的壓力將藥液及膠皮壓人兩滾模的凹槽中，由於滾模的連續轉動，使兩條膠皮呈兩個半定義型將藥液包封於膠膜內，剩餘的膠皮被切斷分離成網狀俗稱膠網。（如圖）

3。8。2。2滴制式軟膠囊機

滴制式軟膠囊機是將明膠液與油狀藥液透過噴嘴滴出，使明膠液包裹藥液後滴人不相混溶的冷卻液中，凝成丸狀無縫軟膠囊的機器。

（1）結構：滴制式軟膠囊機主要由3部分組成。（如圖所示）

①滴制部分。將油狀藥液及熔融明膠透過噴嘴製成軟膠囊。由貯槽、計量、噴嘴等組成。

②冷卻部分。由冷卻液迴圈系統、製冷系統組成。

③乾燥部分。

（2）工作原理：滴製法生產軟膠囊，明膠液與油狀藥液分別由計量裝置壓出，將藥液包裹到明液膜中以形成球形軟膠囊，這兩種液體應分別透過噴嘴套管的內外側在嚴格同心條件下先後有序地噴出，而不至產生偏心、破損、拖尾等不合格品。（如圖所示）

3。8。3硬膠囊填充劑

工作原理：

（1）填充藥物粉末：平板法（轉速、停留時間、杆的位置）（圖）和間歇式壓縮法（如圖）（活塞在計量器內的高度，料斗內粉末的高度、流動性）；

（2）填充微粒：活塞法；滑板法；活塞—滑板法（圖）

（3）填充片劑：要求能完全封閉於膠殼中。

3。8。4關鍵工藝引數（CPP）的影響

膠囊填充裝置中送料速度和方式、填充速度和方式、軟膠囊填充機的噴嘴位置，噴液的速度和頻率、硬膠囊填充機的填充杆壓力等等好多的關鍵工藝引數都會對膠囊的重量差異、含量的均勻度、溶出度、崩解時限等關鍵質量屬性（CQA）產生影響。

3。9。內包

固體制劑生產最後一道工序，稱為內包工序。目的是便於便於貯存與運輸。

3。9。1內包裝置

3。9。1。1數片機

3。9。1。2鋁塑包裝機

4.裝置的CPP對產品CQA的影響

CQA：關鍵質量屬性指物質（藥品或活性成分）具備的直接或間接影響物質安全、鑑別、強度、純度的物理，化學，微生物方面特性。關鍵質量屬性確定的標準是基於藥品在不符合該質量屬性時對患者所造成危害（安全性和有效性）的嚴重程度。

CPP：關鍵工藝引數，在研發過程中，關鍵工藝引數的變化對關鍵質量屬性有影響。研究這些影響，並監督和控制可以確保工藝能夠獲得期望的質量。

在口服固體制劑製備的幾個關鍵單元中，每一個單元所涉及的裝置的關鍵工藝引數CPP都對藥品的CQA有著十分重要的影響，每一個引數的變化都可能引起藥品的性質，含量，體外溶出和有關物質等方面的重大變化，，因此密切關注CPP是在口服固體制劑過程中十分重要的關鍵環節［7］。

在這裡簡單描述舉一個例子，以阿立哌唑口腔崩解片的製備過程來簡單瞭解CPP和CQA之間的聯絡。在阿立哌唑口腔崩解片的小試製備過程中。

（1）混合過程中所用到的混合機的型別，混合器的裝料量，轉動的時間和速度對中間體粉末的流動性，可壓縮性，混合的均勻度，松/緊密度等都有很大的影響。

（2）到了整粒單元，篩網的孔徑大小，整粒的方式，整粒的速度等關鍵的工藝引數極大的影響了粒徑大小，粒徑分佈，顆粒性狀和松/緊密度等等。

（3）進入到壓片環節之後，壓片機的主壓力、預壓力、壓片速度、填料的速度、填料漏斗的下料型別、填充深度、以及脫膜力等等都會影響到壓出來素片的重量差異、含量均勻度、硬度、崩解時限和溶出度等等。

由此可見，要想得到能夠滿足期望值的中間體，嚴格控制口服固體制劑製備過程中的CQA，則對於每一個製備單元中裝置的CPP都應該嚴格監督和把控。

5、工藝裝置的選型和購買原則

裝置在購買之前的選型是裝置購買和引進的一個不可或缺的重要環節，也是工藝設計中十分重要內容。所謂的裝置選型，就是從多種可以滿足相同需求的不同型號和規格的裝置中，透過技術和經濟的分析評價，選出最佳方案以做出購買決策［8］。從購買的角度考慮，裝置選型之後的購買必須遵循以下三個原則。（1）生產上使用（2）技術上先進；（3）經濟上合理。

另一方面，從裝置的主要引數考慮，則購買時要考慮一下幾個方面：（1）生產率。從生產率角度來計算裝置購買和使用過程中的成本考慮；（2）工藝性。製藥裝置最基礎的一條要求就是要能夠滿足生產製備過程中的工藝要求［9］；（3）裝置的可靠性和維修保養。裝置的可靠性也就是其自身的穩定性，是保證生產製備過程中藥品質量穩定性的重要前提。維修和養護的難易程度也對裝置的購買有著或多或少的影響。

6、結語

製藥企業和製藥裝置製造企業是兩個不同行業的企業，但又是緊密相連而不可分割的。在藥品生產過程的諸多影響因素中最容易忽視卻又最不能忽視的就是裝置的關鍵引數的監督和控制，這是控制藥品質量的一個重要關口。隨著國內製藥裝置的日益進步，越來越多的生產工藝隨之誕生或得到跨越式的發展，讓製藥領域的研發生產人員有了越來越多的選擇，希望未來裝置的飛速發展能夠推掉藥品研發領域更加快速的成長和進步。

7、參考文獻

［1］ 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心。藥品GMP指南。口服固體制劑［M］。北京：中國醫藥科技出版社，2011：127

［2］ 崔福德。藥劑學［M］。北京：人民衛生出版社，2011

［3］ 張緒嶠。藥物製劑裝置與車間工藝設計［M］。北京：中國醫藥科技出版社，2003。7

［4］ 鄭瑜。固體制劑制粒工藝的探討［J］。廣東化工，2007，8（34）：172

［5］ 劉茂軍。中藥片劑壓片過程中應注意的問題和解決方法［J］。臨床實踐，2007，21。

［6］ 徐蓮英。侯世祥。中藥製藥工藝技術解析［M］。北京：人民衛生出版社，2003，445。

［7］ 郭維圖。淺談我國原料藥成品生產工藝裝置的現狀與發展。1998 中國藥學會學術年會論文集（下），1002

［8］郭維圖。固體制劑製藥裝備的現狀和展望（一）。中國製藥裝備，2003

［9］王雙樂。 固體制劑生產新工藝路線與裝置［M］．機電資訊，2005，（8）：5-7。