範祖森連發腫瘤幹細胞研究成果

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據中科博生了解，中科院生物物理研究所的範祖森研究員，是國家“傑出青年基金”獲得者、國家“新世紀百千萬人才工程”入選者和中科院“****”獲得者，其帶領的課題組主要從事腫瘤幹細胞、免疫細胞發育分化及腫瘤靶標發現與腫瘤個體化治療等領域的研究，主要研究方向為免疫細胞譜系建立的訊號轉導、抗腫瘤免疫機制、腫瘤幹細胞鑑定及干預機制、腫瘤新靶標的鑑定與抗體靶向藥物研發等領域的研究。中科博生。

在2015年這一年，範祖森研究員作為通訊作者或共同作者在國際學術期刊上發表論文十餘篇，可謂是一位高產的科學家。從八月份至今，範祖森研究員帶領的研究小組，先後在《Oncotarget》、《Nature Communications》、《Journal of clinical investigation》和《Journal of Experimental Medicine》等國際著名學術期刊相繼發表多項腫瘤幹細胞和免疫學方面的研究成果。中科博生。

2015年6月17日，《Oncotarget》雜誌刊登了範祖森研究員和深圳第二人民醫院、昆明醫學院第二附屬醫院合作的一項研究成果，題為“The C228T mutation of TERTpromoter frequently occurs in bladder cancer stem cells and contributes totumorigenesis of bladder cancer”。膀胱癌是世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一，近來的研究已經成功分離出膀胱癌幹細胞（BCSCs），但是對其的瞭解並不是十分有透徹。經過這幾家研究機構的聯合研究發現，BCSCs中發生了正常的膀胱組織細胞所不存在的改變——第5號染色體的TERT啟動子序列發生了C228T突變。當發生C228T突變後，TERT就會過量的表達，從而促進膀胱癌的發生；相反，如果我們把已經發生C228T突變的BCSCs進行誘導，使其恢復為原來的T228C，TERT的表達就能夠恢復到正常水平，從而促進癌變組織向正常組織的轉換，因而，TERT的表達水平與膀胱癌患者的病情嚴重程度和預後有著直接的聯絡。此外，該研究還發現，C228T突變能夠增加端粒酶的活性。中科博生。

9月份，範祖森研究員和上海交通大學的韓澤廣（Ze-Guang Han）教授帶領的一項研究證實，IRTKS缺陷可增強對RNA病毒的先天免疫反應。IRTKS介導對抗病毒感染的抑制依賴於RIG-I-MAVS訊號通路。在病毒感染過程中IRTKS招募E2連線酶SUMO化細胞核中的PCBP2，導致PCBP2易位到細胞質。SUMO化的PCBP2與MAVS結合啟動了它降解，導致了抗病毒反應下調。由此，新研究證實IRTKS充當了過度炎症的一個負調控因子。中科博生。

同一時期，範祖森研究員帶領的研究小組還在國際學術期刊《Journal of clinical investigation》上發表了一項最新研究進展，他們在肝癌幹細胞中發現轉錄因子ZIC2表達水平較高，並對其維持肝癌幹細胞自我更新的作用機制進行了研究。肝細胞癌（HCC）是全世界最常見的癌症型別之一，複發率高和腫瘤異質性是這種癌症的兩個主要特徵。在這項研究中，研究人員對肝癌幹細胞和普通HCC細胞的轉錄組表達譜進行了分析，結果發現轉錄因子ZIC2在肝癌幹細胞中的表達水平很高。他們發現ZIC2對於肝癌幹細胞的自我更新具有非常重要的作用，刪除ZIC2能夠顯著減弱肝癌幹細胞的球體形成（sphere formation）能力，並可以抑制移植瘤在小鼠體內的生長。從而得出結論：轉錄因子ZIC2、OCT4以及核重塑因子複合物NURF，可以作為HCC疾病診斷標記，並可預測HCC病人的預後情況，同時這三個因子還可以作為根除肝癌幹細胞的潛在靶標，在HCC的治療中發揮重要作用。中科博生。

新一期的《Journal of Experimental Medicine》雜誌上，範祖森研究員作為通訊作者線上發表了題為“Insulin–InsR signaling drives multipotent progenitor differentiation toward lymphoid lineages”的學術成果。在造血作用中，造血幹細胞（HSCs）的細胞系定型（lineage commitment）可產生平衡的骨髓和淋巴群。然而，控制這個過程的根本機制在很大程度上還是未知的。這項研究表明，胰島素-胰島素受體（InsR）訊號是多能祖細胞（MPPs）的細胞系定型所必需的。小鼠骨髓中Insr的缺失可導致MPPs向骨髓細胞的偏分化。mTOR作為調節MPP分化的一個下游效應物。mTOR可在胰島素刺激下，透過絲氨酸727的磷酸化啟用Stat3，從而導致其轉錄啟動。中科博生。

這些研究結果表明，在早期的淋巴組織生成過程中，胰島素- InsR訊號可驅動MPP分化為淋巴細胞系，這對於生物體保持一個平衡的免疫系統，是至關重要的。

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