Nature｜自噬透過降解MHC-I來促進胰腺癌免疫逃逸
導語：
2020年4月22日，來自美國紐約大學醫學院的Keisuke Yamamoto等在Nature上發表了題為“Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I”的研究文章，該研究發現，在胰腺癌（PDAC）中，MHC-I透過自噬依賴的機制，即透過與自噬受體NBR1結合，並被運往溶酶體中降解，使PDAC中用於抗原遞呈的MHC-I減少，從而導致了胰腺癌的免疫逃逸。當對胰腺癌採取自噬抑制的方法後，可以恢復胰腺癌細胞中的MHC-I，進而提高抗原遞呈及CD8+T細胞的抗腫瘤免疫。自噬抑制的治療方法可以與雙重免疫檢查點抑制劑治療產生協同作用。因此，該研究揭示了自噬對於胰腺癌免疫逃逸的機制，併為PDAC的臨床治療提供了新方法。
Keisuke Yamamoto， et al。， Nature （2020）
通訊作者
Alec C。 Kimmelman
https：//www。thekimmelmanlab。org/lab-members。html
Professor， Department of Radiation Oncology at NYU Grossman School of Medicine
Anita Steckler and Joseph Steckler Chair， Radiation Oncology
主要經歷：
Residency， Brigham and Women‘s Hospital （Harvard Medical School）， Radiation Oncology， 2008
MD from Mount Sinai School of Medicine， 2003
PhD from Mount Sinai School of Medicine， 2003
主要研究：
1，胰腺癌代謝；
2，胰腺癌中自噬的作用；
3，鐵蛋白自噬；
4，胰腺癌中Kras的作用；
5，胰腺癌與基質微環境之間的複雜代謝關係。
Rushika M。 Perera
http：//www。rushikapereralab。com/new-page
Assistant Professor，University of California， San Francisco。
主要經歷：
PhD：University of Melbourne and the Ludwig Institute for Cancer Research，studying EGFR signaling in Glioblastoma；
Study：Yale University，Derek Toomre and Pietro De Camilli，used live cell microscopy techniques to determine the topography and dynamics of endocytic vesicular trafficking；
Postdoctoral training：Massachusetts General Hospital Cancer Center/Harvard Medical School，Nabeel Bardeesy，uncovered mechanisms for increased lysosome biogenesis and function in pancreatic cancer。
主要研究：
1，自噬-溶酶體啟用：腫瘤中自噬和溶酶體的轉錄調控；
2，胰腺癌中自噬溶酶體啟用對代謝重程式設計的作用；
3，（PDAC）腫瘤異質性及細胞可塑性機理。
背景
免疫逃逸是腫瘤治療的主要障礙。免疫逃逸的常見機理包括：MHC-I突變或者異質性缺失，導致抗原遞呈異常。然而，在胰腺癌中，MHC-I的突變很少見，但是常常可以看到其表達量下調。因此，胰腺癌中MHC-I相關的免疫逃逸機理有待深入探究。
關鍵科學問題
胰腺癌中MHC-I相關的免疫逃逸機理？/自噬如何促進PDAC的免疫逃逸？
結果
Fig 1：胰腺癌細胞中，MHC-I在溶酶體中富集，而在細胞表面的量減少。
Fig 2：NBR1透過自噬依賴的通路促進MHC-1運送至溶酶體。
Fig 3：自噬抑制可以促進抗腫瘤T細胞反應。
Fig 4：自噬抑制可以增強PDAC對雙重ICB治療的敏感性。
討論
自噬抑制對CD8+ T細胞以外的其他免疫細胞（如CD4+ T，DC等）的作用及機理？
自噬抑制對其他免疫系統反應的影響，如抗病毒免疫記憶、DC對CD4+ T細胞的初始啟用等？
如何最好地結合自噬抑制治療和免疫治療？
總結
Keisuke Yamamoto， et al。， Nature （2020）
胰腺癌PDAC中，MHC-I透過NRB1介導的自噬機制，實現免疫逃逸。當採取自噬抑制措施時，可以提高針對PDAC的抗腫瘤效果。
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參考資料
