NR - NAD+前體中的智商稅

在自然界中存在的5種NAD+前體中，色氨酸，煙酸和煙醯胺被研究和了解的比較多。在近幾年出現的NAD+前體研究中，最有爭議的莫過於

煙醯胺核苷

（NR，nicotinamide riboside）了。無論是幾個公司的專利之爭，還是七個

諾貝爾獎

獲得者為elysium的basis站臺而飽受質疑，都說明目前NR的火爆程度。今天藉此機會來深度扒一扒NR。

在一開始先回顧一下NAD+的合成路線。所有的NAD+前體無論是色氨酸，煙酸，NR還是NMN，在人體內都會透過不同的通路合成NAD+。NAD+會啟用抗衰老的酶SIRT和修復基因的酶PARP1，也就是NAD+能給身體帶來好處的根本原因。但NAD+的本質就像子彈一樣，在被SIRT和PARP1使用過後就會變成“彈殼”-煙醯胺。煙醯胺是個非常有意思的東西，它雖然也屬於NAD+前體，但它自身是SIRT和PARP1的

抑制劑

。有不少研究表明，煙醯胺的過度累積會透過抑制SIRT導致細胞傷害（具體研究不列舉了，不是這篇文章的本意）。煙醯胺可以透過一個叫NAMPT的酶轉化成NMN，從而回收變為NAD+。NAMPT在普通狀態下是一個速率限制酶，也就是說它轉化煙醯胺到NMN的速度是有限的。當

運動

，

熱量限制

或者服用

AMPK啟用劑

的時候可以增強NAMPT的活性，從而減少煙醯胺的毒性並且增加NAD+的轉化效率。比如basis裡面使用的NR以及紫檀芪就是這個原理。

說了這麼多，為啥要扒NR呢？因為

NR分子

是由兩部分組成，一部分是煙醯胺，一部分是

核糖

。在所有NR相關的研究中，最受到質疑的一點，就是NR是以整個

分子

的形式被吸收進入到血液中，還是說NR在

消化道

中被分解為N和R以後才分別進入到血液中。因為早在動物實驗中，就有被發現NR可能會在腸胃中被分解成煙醯胺和核糖，從而導致這分子根本就沒有辦法被完整地吸收進入血液中，其展現的效果到底是因為這個分子本身，還是因為煙醯胺加上核糖的作用並未所知。

關於煙醯胺核苷，也就是NR是否能從腸道中完整地吸收進入血液中並且以NR的方式進入NAD+代謝路線，是判斷NR到底有沒有價值的關鍵。因為只有能完整地吸收，才能“抄近道”轉化成NMN，隨後變成NAD+。如果NR是以煙醯胺的形式吸收進入血液，或者說進入血液以後很快變成煙醯胺，那麼不僅NR沒有任何價值，同時還有可能造成煙醯胺中毒的可能（前文說過煙醯胺本身是SIRT和PARP1的抑制劑）。

最好玩的瓜就這樣來了。NR專利的持有人Charles Brenner於2016年在自然子刊上面發表了一篇n=1的臨床“Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans”。啥意思呢？就是他自己服用NR，透過研究自己的血液來判斷NR的

藥物動力學

和代謝。這一招實在是弄巧成拙，為啥呢？從這篇文章的幾幅圖片就能看出來了。

圖a和圖b是服用NR以後血液中NMN的濃度和NAD+的濃度的變化曲線。如果NR真的可以完整地吸收進入NAD+反應的話，NMN的濃度應該很快就升高，隨後NAD+也會隨之上升。但看這個圖有點奇怪啊，NMN的濃度竟然在服用後5個小時之內都是逐漸下降的狀態，一直到5個小時以後才開始上升。同理NAD+的水平也是到了服用以後5個小時才開始上升。這就很值得懷疑了。NR不是優質的NAD+前體嗎？NR不是可以完整地被吸收嗎？NR不是可以抄近道直接轉化成NMN嗎？NR不是可以迅速提升體內的NAD+水平嗎？

帶著這些疑問，繼續往下看：

這是血液中煙醯胺隨時間變化圖。看到這裡，好像明白了什麼。Charles Brenner在服用NR之後的1個小時之內，血液中的煙醯胺從3左右的

基準值

一下子飆升到了7左右，濃度幾乎變成了雙倍。結合前面兩張圖，結果很明顯了，NR在體內會被迅速分解成煙醯胺，並且提升NAD+遵循一個非常詭異的曲線。

前面提到過，煙醯胺是一個很有趣的物質。它可以透過抑制NAD+消耗酶SIRT和PARP1來提升NAD+的濃度。這樣雖然NAD+水平增加，但需要使用的NAD+酶用不了，這是一種飲鴆止渴的行為。我們服用NAD+前體抗衰老的原理就是透過提升NAD+來啟用SIRT和PARP1，NR你倒是好，給我把重要的酶都抑制住了。

為了驗證NR提升NAD+的水平的原理是透過NAD+消耗酶，我們看看小鼠中服用NR的反應：

幾組小鼠服用相同分子數的NR，煙酸和煙醯胺產生煙醯胺的結果。其中我最喜歡的NAD+前體，煙酸表現得最好，產生的煙醯胺總量最低。說明服用煙酸對於SIRT和PARP1的抑制是最小的。但最讓人驚訝的是，服用相同分子數的NR，竟然產生的煙醯胺比服用純的煙醯胺的量還高！這點太可怕了。這間接地說明服用NR會增加生物體內煙醯胺的累積，雖然增加了NAD+的濃度，但更高的煙醯胺水平反而會讓需要利用NAD+的酶無法好好工作。這就像是一腳踩著油門（NAD+），一腳踩著剎車（煙醯胺）一樣。

Charles Brenner自己作死還不夠，同時還把

nature communication

的評審的評論也發了出來。我們來看看更專業的大拿是如何評論這篇文章的吧：

評審1：

划水的

評審2：

在小鼠的肝臟中有相當一部分服用的NR被轉化成了煙醯胺

在

人體血液細胞

中，在服用高劑量的NR的情況下，絕大多數的NR都被轉化成了煙醯胺（的甲基化產物）。也有可能是一部分的NR轉化成了煙醯胺然後NMN最後變成NAD+

評審3：

這份研究沒有報告膽固醇和和

空腹血糖

的變化。因為透過NAD+啟用SIRT是可以降低膽固醇和空腹血糖的，嗯，看來Charles Brenner在隱藏著什麼

在注射NR之前，NR有分解的現象嗎？比如從NR分解成煙醯胺。NR在室溫下不穩定。

評審4：

作者展示了服用NR同時會刺激煙醯胺和ADPR（NAD+代謝產物）的累積，並且解讀為“更好的NAD+消耗活動”。然而，在服用NR之後大量增加的煙醯胺很有可能去抑制，而不是去刺激NAD+消耗酶，這肯定是和我們所知道的NR對肝臟的益處是透過啟用SIRT酶的理論是衝突的。

作者完全沒有討論圖2和3的某些資料，這讓作者的結論無法讓人信服

評審5：

我驚訝的發現作者沒有去測試小鼠在服用NR以後的脂蛋白（膽固醇）變化。早期的煙酸研究中，煙酸可以有效地降低膽固醇水平，而煙醯胺不能。

非正常服用大劑量緩釋型的煙酸曾經被報道有肝臟毒性甚至造成一例肝臟移植。從這份研究來看NAD+的代謝可能會被煙醯胺和NR影響得更多，讓人擔憂煙醯胺和NR可能對肝臟的毒性。

這些專業的評審們提出的疑問基本可以歸納為3點：

1。 大量的NR會在服用後變成煙醯胺

2。 大量累積的煙醯胺會抑制NAD+消耗酶，導致副作用比如肝臟毒性

3。 除了提升NAD+水平以外，這篇研究沒有報道任何服用NR給生物體帶來的宏觀好處，比如降低空腹血糖，降低膽固醇等。

到這邊，其實結果已經很明顯了。NR應該是所有NAD+前體裡面

最差的一種

。服用NR的效果和直接服用煙醯胺基本沒有太大區別。過量服用NR不僅沒有好處，反而可能生成過量的煙醯胺去抑制重要的抗衰老酶，最終起到反作用。

我個人曾經服用過2個月號稱

李嘉誠

投資的NR產品。並沒有感覺到有NAD+前體該有的反應。就當是補充了倆月的煙醯胺吧。

最後來一張第三方研究的3中NAD+前體（每天400mg/kg）在小鼠中服用一週以後的NAD+水平圖：

在肝臟中，煙酸遠遠甩了NR和NMN幾條街，肌肉中，NR和煙酸水平幾乎相同，NMN略差。當然，在前面的扒皮文裡面我們已經知道，NR的NAD+水平高是因為SIRT和PARP1被鎖死的原因，是虛假的繁榮。

最後總結一下，服用NR的本質就是服用煙醯胺+核糖而已。就和我們常說的

膠原蛋白

一樣，吃膠原蛋白沒法補膠原蛋白，本質是補充膠原蛋白的組成物-氨基酸而已。所以智商稅就讓那些喜歡交的人去交吧。