靶向治療與奈米技術——其二 金奈米顆粒的應用
靶向治療與奈米技術——其二
金奈米顆粒的應用
前情回顧：
戰略新興方向 | 藥物靶向治療與奈米技術
在上一篇文章中講到，靶向治療猶如發射一枚導彈，精確打擊目標敵人，也就是各類病變組織，如腫瘤組織等。由於目前針對癌症治療的化學藥物副作用較大，因此，在世界範圍內獲得臨床應用批准的順鉑類藥物，目前僅有六種，如下圖所示。這與迄今為止不斷惡化的癌症狀況相比，顯然是不能滿足人們的需求的。
在這裡，本文將重點關注具有代表性的金奈米顆粒所構成的藥物載體，與順鉑類藥物的組合，並透過區分它們的性質和優勢，希望為新的鉑類藥物的設計和臨床試驗找到一個具體而有效的策略，以便為那些患有癌症的人提供真正的幫助。後續文章會繼續介紹磁性氧化鐵奈米顆粒和上轉換奈米顆粒。
金奈米顆粒
由於具有良好的化學惰性，金是在歷史上發現的第一批金屬之一，同時金奈米顆粒也在無機化學和奈米材料領域中被廣泛研究。在生物化學和藥學上，金奈米粒子由於具有無毒性、生物相容性和對各種條件的穩定性，而受到科研人員的青睞，因此也具有構建成為藥物載體的希望。金奈米顆粒作為鉑藥物的載體時，不僅可以進行藥物的靶向運輸，而且還可以在其進入癌細胞之前，起到應對生物體不同化學環境的保護作用。因此，金奈米顆粒的使用對設計和結合整個藥物的效率和有效性起到了至關重要的作用。
Fuentes等人證實，雙脫氧膽酸鹽（UDC）-順鉑與金奈米顆粒結合後，展現出的細胞毒性明顯增強，並將其運用到了骨肉瘤細胞系（MG63）中——這是迄今為止發現的最難以治癒的惡性腫瘤之一。選擇雙脫氧膽酸鹽（乙二胺）-鉑（II）作為藥物，將檸檬酸鹽分子塗層修飾過的金奈米顆粒作為載體，如下圖（a）所示。這兩種組分透過金表面上的檸檬酸鹽分子和鉑的UDC配體上的羥基（標記為藍色）之間的非共價相互作用彼此結合。原始金奈米顆粒的平均直徑為18 nm，而負載上藥物顆粒由於膽汁酸鉑絡合物形成的膠束與金奈米顆粒的疏水錶面之間的相互作用而聚集。
根據該論文報道，以非共價方式的負載比共價負載更方便，因為藥物的負載與釋放都是可逆的，也不需要前體藥物的細胞內進行轉換，因此更容易生產並控制藥物的負載效率。透過對MG63細胞的體外試驗，可以得出結論，就作為抗癌劑的細胞毒活性而言，金奈米顆粒負載的鉑藥物比單獨的鉑絡合物更有效。然而，本文中沒有很好地控制細胞外金屬釋放。
除此之外，Shi等人設計了一種獨特的藥物束縛方法——將硫醇修飾的環糊精附著在金奈米顆粒的表面上，而鉑藥物則用金剛烷配體修飾，透過在其腔內結合，與環糊精形成主客體複合物，如下圖所示。這一方法沒有直接使用鉑的配體來連線奈米顆粒。使用硫醇基團（藍色）修飾的和鉑藥物（黑色和綠色）包封的環糊精大環化合物結合到奈米顆粒的表面以形成層，這可以大大減少對其的阻礙。透過還原消除釋放鉑類藥物。進入癌細胞後，鉑從鉑（IV）還原成鉑（II），並且可以產生與順鉑相同的細胞毒性。
本文強調了鉑（IV）的使用，因為鉑（IV）化合物對細胞幾乎沒有毒性，並且在癌細胞中活化之前將保持休眠狀態。另外，即使奈米粒子與鉑（IV）化合物之間的酯鍵發生水解反應，在到達目標位置之前也可能洩漏少量前藥，但鉑（IV）化合物幾乎沒有毒性，並能夠迅速排出體外，大大降低了藥物的副作用。鉑（II）藥物的活化取決於鉑（IV）化合物的釋放和還原。
大量的研究表明，癌細胞的pH明顯低於正常細胞和血清環境的pH，因此，鉑（IV）化合物更容易發生水解。癌細胞也具有較強的代謝，其中有著更高的葡萄糖酵解水平，導致具有強還原力的中間體明顯增多，例如NADH（煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原式，其氧化還原反應是能量轉移的重要步驟）。考慮到鉑（IV）化合物是一種弱氧化劑，在癌細胞中，鉑（IV）化合物更容易水解和還原，從而將Pt（II）釋放到細胞質中，這不僅可以減少對正常細胞的副作用，但由於更具體的靶向，也可以改善藥物的效能。並且在這項工作中，生長抑制表現出劑量依賴性方式，在Pt濃度為20μM時抑制百分比高達~70％，這表明需要進一步改善綴合。
儘管有一個充滿希望的未來，但是像Craig等人所指出的那樣，金奈米顆粒作為輸送載體確實具有很多挑戰和缺點。第一個挑戰是，精確控制金奈米顆粒的大小和形狀並不容易，實際上許多合成過程會導致顆粒的分散度增加，不同粒子之前的尺寸可能會有很大差異。第二個問題是金奈米顆粒由於具有較大的表面能而經常在溶液中聚集，這對鉑釋放造成很大的阻礙。金奈米顆粒的不均勻性和聚集不僅影響藥物負載，而且還可導致血液迴圈中的藥物損失。高效的基於Au的車輛的設計仍在進行中。
參考文獻：
［1］。Hussain， K。 and Hussain， T。， 2015。 Goldnanoparticles： a boon to drug delivery system。 South Indian Journal ofBiological Sciences， 1（3）， pp。128-133。
［2］。Wheate，N。J。， Walker， S。， Craig， G。E。 and Oun， R。
DaltonTransactions
，
2010
，
39
， 8113-8127。
［3］。KR，S。G。， Mathew， B。B。， Sudhamani， C。N。 and Naik， H。B。
Biomedicine
andBiotechnology
，
2014
，
2
， 1-9。
［4］。Ruggiero，A。， Trombatore， G。， Triarico， S。， Arena， R。， Ferrara， P。， Scalzone， M。， Pierri，F。 and Riccardi， R。
Anti-cancer Drugs
，
2013
，
24
， 1007-1019。
［5］。Apps，M。G。， Choi， E。H。 and Wheate， N。J。
Endocrine-relatedCancer
，
2015
，
22
， R219-R233。
［6］。FangJ， Nakamura H & Maeda H。
AdvancedDrug Delivery Reviews
，
2011
，
63
， 136–151。
［7］。Dykman，L。 and Khlebtsov， N。
Chemical SocietyReviews
，
2012
，
41
， 2256-2282。
［8］。Torrice，M。
Chemical & Engineering News
，
2016
，
94
， 16-19。
［9］。Wilhelm，S。， Tavares， A。J。， Dai， Q。， Ohta， S。， Audet， J。， Dvorak， H。F。 and Chan， W。C。
Nature Reviews Materials
，
2016
，
1
， 16014。
［10］。 Dykman， L。 andKhlebtsov， N。
Chem。 Soc。 Rev。
，
2012
，
41
， 2256–2282。
［11］。 Sánchez-Paradinas，S。， Pérez-Andrés， M。， Almendral-Parra， M。J。， Rodríguez-Fernández， E。， Millán，Á。， Palacio， F。， Orfao， A。， Criado， J。J。 and Fuentes， M。
Journal of Inorganic Biochemistry
，
2014
，
131
， 8-11。
［12］。 Shi， Y。， Goodisman，J。 and Dabrowiak， J。C。 Cyclodextrin capped gold nanoparticles as a deliveryvehicle for a prodrug of cisplatin。
InorganicChemistry
，
2013
，
52
， 9418-9426。
［13］。 M。V。 Shirmanova。
Biochimica et Biophysica Acta
，
2015
，
1850
， 1905–1911。
［14］。 Lane，A。N。， Fan， T。W。M。 and Higashi， R。M。
Metabolomics
，
2009
，
5
， 163-165。
［15］。 Craig， G。E。，Brown， S。D。， Lamprou， D。A。， Graham， D。 and Wheate， N。J。
Inorganic Chemistry
，
2012
，
51
， 3490-3497。
作者簡介
肖之恩，北京航空航天大學化學學院本科畢業生，本科期間曾獲首屆沈元獎章，現為布朗大學化學系博士生，並獲得Philip A。 Smith ’26 Chemistry Fellowship。
本科期間曾在朱英教授的指導下，參與碳基材料替代貴金屬以作為商業燃料電池的電催化劑研究，先後以共同第一作者和第一作者在Nano Research、RSC Advance和ACS Applied Materials & Interfaces等期刊上發表論文各一篇。目前在布朗大學Vicki Colvin教授指導下，進行磁性奈米氧化鐵材料的研究。
領域前瞻
磁性奈米材料具有優異的可操控性，同時奈米顆粒巨大的表面積使得其吸附或負載能力增強，可以運用於大規模工業汙水處理、生物大分子分離與標記，甚至是人體內的藥物靶向運輸等。
目前藥物靶向運輸的技術都已經運用到了細胞培養和活體動物的實驗之中，並正朝著人體實驗的方向進行，希望能在為來真正造福人類。
編輯：蜜汁醬
