基因突變真的很隨機嗎？新研究或挑戰遺傳學經典理論

在模式植物擬南芥中，對其生存和繁殖至為重要的基因組區段富集了大量與突變率降低相關的分子特徵。

Salvador Luria和Max Delbrück於1943年做出的一項重大發現，讓兩人在26年後與Alfred Hershey一起摘得了諾貝爾獎。他們發現，細菌出現對某種病毒有抗性的突變速度是一致的，與病毒是否存在無關［1］。基因發生突變的過程（mutagenesis）不受其最終結果的反向影響，這早已成為遺傳學的一條定律。但與此定律形成鮮明對比的是，Monroe等人［2］在《自然》發文稱，

模式植物擬南芥

（

Arabidopsis thaliana

）

在功能更重要和更容易出現有害突變的基因組區段的突變率更低。

透過分析突變積累實驗收集的數千個突變，作者發現

基因內部序列的突變率比緊鄰的外部序列低58%；必需基因

（對物種生存或繁殖起決定性作用的基因）

的突變率比非必需基因低37%。

作者還發現，一個基因中有害突變的佔比與該基因的突變率之間呈負相關。

在實驗室栽培的擬南芥。來源：Jucember/維基百科。

基因組中這種具有明顯益處的突變率差異並非由Monroe等人首次報道。此前就有研究［3］發現，大腸桿菌中表達水平較高的基因突變率更低。

這種趨勢被認為是一種演化上的“風險管理”

［3］，因為某個突變造成的損害往往隨該突變基因表達水平的上升而增加［4］。另一項研究［5］也提出，人類睪丸中的基因表達水平受到一定的調節，從而能讓遺傳至後代的基因突變率達到最優。不過，這兩項研究的結果尚存爭議，因為混雜因素會影響對突變率的估算，而且也缺少解釋這些現象的合理機制［6-8］。

那麼，是什麼機制導致了擬南芥關鍵基因組區段的突變率會降低呢？Monroe等人發現，對於一個給定的基因組區段（該研究中指長度為1000個鹼基的核苷酸序列），

其突變率高低與多個基因組特徵有關。

這些特徵包括該區段中鳥嘌呤或胞嘧啶核苷酸佔總核苷酸的比例，以及該區段的表觀遺傳特徵——即在不改變DNA序列的情況下對基因活性產生影響的分子修飾。這裡包括與DNA結合的組蛋白上的各種修飾，這些修飾可調節基因表達以及DNA複製與DNA包裝。Monroe等人認為

這些基因組特徵以及

（尤其是）

表觀遺傳特徵共同構成了受到自然選擇的、能降低基因組重要區段突變發生率的部分機制。

演化對於突變發生率降低機制的選擇壓力應該比較弱，因為這種機制不會直接影響攜帶該機制的生物體的適應性。確切地說，這類機制影響的是其後代的適應性，因為後代新出現的突變數量各不相同［9］。在擬南芥等透過自交（即來自同一生物體的雄性配子和雌性配子的結合）繁殖的生物體中，對此類機制的自然選擇強度約等於該機制在每代每個個體中所阻止的有害突變的數量［9，10］。Monroe等人估計，在遺傳漂變（即群體中遺傳變異頻率的隨機波動）的作用下，如果某個機制能將擬南芥必需基因的突變率降低30%，那麼這種機制必然能對擬南芥全部必需基因的至少1/3的編碼序列造成影響，只有這樣才能被自然選擇保留下來。因此，

除非能造成大而廣泛的影響，否則降低突變發生率的機制很難透過適應性演化而產生。

理論上，

這種對基因組重要區段突變發生率的抑制作用可能有兩種來源。

第一種理論認為，因為表觀遺傳修飾可以調節基因表達，所以在基因內外的基因組區段之間，以及在表達水平或調控上迥異的不同基因之間（例如一些基因在體內廣泛表達，而另一些基因僅在特定組織中或僅在某些環境因素的作用下才表達），表觀遺傳特徵可能也不相同。因此，一個基因組區段的表達或調控與該區段功能重要性的相關性，也許會相應使得一個區段的表觀遺傳特徵與其中某個突變為有害突變的機率之間存在相關性。因此，

如果某種表觀遺傳特徵與有害突變發生率較高相關，能降低具有這一特徵區段的突變發生率的機制，可能會在自然選擇下得到演化

（圖 1a）

。

圖1 | 基因組重要區段突變率降低的機制。

（接上圖）Monroe等人［2］透過分析模式植物擬南芥的突變發現，對植物生存和繁殖至關重要的基因組區段的突變少於其他區段（表現為突變發生率降低）。突變率的這種差異可能源於兩種可能。

a，

如果某一基因組特徵或表觀遺傳特徵（即在不改變DNA序列的情況下影響基因活性的修飾）存在於基因組重要區段但不存在於非重要區段，自然選擇可能會產生某種與該特徵相關、促進突變率降低的機制。這將在多代繁殖後降低基因組重要區段的突變數量。

b，

上述分子特徵與突變率降低之間的關聯可能是某種固有屬性或是其他生物過程的副產物，無需自然選擇的參與。

第二種理論認為，某個基因組或表觀遺傳特徵與突變率的關聯，可能不應歸因於演化對較低突變率的選擇，反而

可能是這一特徵的固有屬性

（源於其自身化學性質）

，或可能是某些其他生物學過程的副產物

［11］（圖 1b）。有趣的是，儘管理論上非自交繁殖植物毛果楊對突變發生率降低的自然選擇應顯著弱於自交繁殖植物擬南芥（強弱差異可達多個數量級）［9，10］，但Monroe等人的研究顯示，這兩個物種的突變率其實差不多。在上述闡釋基因組重要區段突變率降低成因的兩種理論中，

Monroe等人的發現為第二種理論提供了證據支援。

需要強調的是，在上述兩種理論中，

特定基因組或表觀遺傳特徵在重要區段的富集並不是因為這些區段出現有害突變的機率很高，而是因為這種高機率的一些相關因素，比如基因表達或調控。

因此，基因組不同區段的一些突變率差異可能只是反應了這些相關性而已。例如，Monroe等人發現基因最外側編碼區段的突變率高於其他編碼區段。此外，信使RNA中缺少非翻譯區的基因比其他基因的編碼突變率更高。而且與非編碼片段（內含子）較多的基因相比，內含子較少的基因具有更高的編碼突變率。這些突變模式是否對擬南芥有益尚不清楚。

即便突變發生率降低機制能識別某個基因組或表觀遺傳特徵，對突變發生率降低的自然選擇也不能使基因組某個重要區段獲得該特徵。這是因為該特徵對相應區域的突變率僅能發揮微弱的改善作用，並不足以抵抗遺傳漂移所帶來的影響［6，8］。

Monroe等人提出，因為擬南芥的突變率特徵從整體上降低了新發突變為有害突變的機率，那麼新發突變為有益突變的機率也就相應提高了。然而，這種說法並不一定準確，因為基因組關鍵區段突變發生率降低，

可能會同時降低有害突變和有益突變的比例

——假如這些突變型別在基因組重要區段集中分佈、且中性突變數量很少。

基因突變和自然選擇通常被認為是演化上的兩股不同力量。但正如Monroe等人所指出的那樣，如果重要性不同的基因組區段在突變率上受到自然選擇不同程度的影響，那麼兩者間的區別就會變得模糊，許多演化現象也需要重新解釋。最值得注意的是，同一物種不同基因組區段的DNA序列差異（即“多型性”），以及跨物種的這種差異，一直以來都是用自然選擇的差異來解釋的，但它們也

可能是突變率差異導致的。

事實上，作者觀察到擬南芥基因組各區段中的突變率變異和基因多型性差異之間存在驚人的相似，這提示後者在很大程度上可以歸因於前者。

雖然我還不打算完全否定Luria和Delbrück提出的基本定律，但擬南芥中這種有趣的突變率分佈模式讓我對相同模式是否也普遍存在於其他物種中產生了好奇。此外，如果其他物種確實也存在相似模式，那麼該現象背後的潛在機制是什麼？該機制又是如何在演化程序中產生的？

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原文以Important genomic regions mutate less often than do other regions為標題發表在2022年1月12日《自然》的新聞與觀點版塊上

作者：張建之（美國密歇根大學生態學與演化生物學系）

© nature

doi: 10.1038/d41586-022-00017-6

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