長文解析：神經可植入裝置的發展與挑戰

作者：由腦科學世界發表于農業時間：2019-10-08

在過去幾十年中，神經可植入技術新材料及其功能開發取得了前所未有的進展

，這包括

腦電圖（ECoG）系統，多電極陣列（MEAs），Stentrode和深部腦探針

等技術。神經可植入裝置具有廣泛應用，例如記錄腦部活動，刺激神經網路，化學感測，光學感測，以及精準給藥系統。

神經可植入裝置已經能夠記錄來自模式生物和人類大腦的動作電位。最初，這些實驗僅能做到短時間內的單通道記錄（通常為數小時），但材料科學的革命性進步使得具有生物相容性的長期神經可植入裝置成為可能。隨著可植入技術和製造方面的改進，美國食品和藥物管理局（ FDA）批准了一系列針對神經退行性疾病的醫療器械。

本篇綜述從材料工程、裝置植入方式、生物風險因子等方面探討了神經可植入裝置的發展和麵臨的挑戰。

新一代裝置將幫助我們探索腦科學世界的奧秘，併為研究人員和醫生提供進一步瞭解和攻克神經退行性疾病的有效手段。

20世紀30年代，無創腦電圖（EEG）和經顱電圖（ECoG）技術如雨後春筍般相繼湧現。中等深度的微絲電極陣列緊隨其後，並於1972年在胚胎小雞的肌細胞中實現首次測試。在接下來的20年中，新材料和製造方法的飛躍降低了成本，為更多的實驗室進入神經植入研究領域掃除了障礙。20世紀90年代初密歇根大學和猶他大學開發的剛性矽柄微電極可進行高密度記錄，具有耐用性和一定生物相容性。在這些設計的基礎上，過去幾十年中已經出現了各種新型記錄模式，如聚合物電極，導電奈米結構和神經塵埃等無線感測工具。同時，用於大腦電學和化學調節的可植入裝置能夠透過神經刺激增強腦部功能。如在帕金森病患者中，丘腦底核是深部腦刺激的主要目標，對患有運動障礙的患者腦部特定區域的高頻率刺激可以減輕症狀。

深部腦刺激技術於2002年和2018年獲得FDA臨床批准，分別用於治療帕金森病和癲癇。

在過去幾年中，光遺傳學等新興工具的湧現也為拓展神經迴路認知，增強人類大腦功能，以及探索疾病治療的手段提供了無限的可能。

圖1。神經介面的發展歷程。1）非植入式EEG； 2）非植入式ECoG； 3）植入式深腦刺激探針DBS； 4）植入式多電極陣列MEA； 5）透過光遺傳學啟用特定神經網路； 6）植入式微型神經藥物遞送系統MiNDs。

儘管出現了諸多用於神經介面的新型工具，但FDA在決定某一種神經可植入裝置是否能用於臨床試驗階段和之後的商業用途時，考慮了幾個主要因素：

材料選擇、形狀、功能和植入方式

。材料選擇對FDA批准尤為重要，因為它們直接影響大腦中的生物相容性，毒性和長期組織學效應。神經組織十分柔軟，其彈性模量遠遠低於鉑和矽等非生物材料，這會導致組織瘢痕等不良的異物反應。FDA已批准了一些用於醫療器械的生物相容性材料：如矽，聚對二甲苯-C，聚二甲基矽氧烷（PDMS），鉑和銥。一些新型水凝膠塗層（如PEG-DMA和膠原蛋白），或生物可吸收聚合物（PVA和PLGA製成的神經探針）也可以減少剛性材料在神經介面引發的神經膠質瘢痕，提高生物相容性和信噪比。

1.腦電圖學（ECoG）陣列：最少顱內穿透的神經可植入裝置

幾十年來，研究人員一直在探索ECoG在癲癇的發作、進展和治療當中的應用。1935年，Foerster和Altenburger得到了第一個皮層電圖，1949年Jasper和Penfield製造了第一個硬膜下ECoG陣列裝置。

儘管ECoG透過侵入性開顱手術植入，但它在癲癇患者手術期間的指導意義和可靠性仍優於EEG / MEG和MRI

。下一波進入臨床試驗的ECoG裝置的目標是更小的電極尺寸，更高的電極密度和更低的電極阻抗。例如圖2a中的微ECoG陣列由16個電極組成，其直徑1。5mm，間隔4mm。微ECoG陣列提供了足夠的時空解析度，以及與大型ECoG陣列相當的訊號完整性和訊號間相干性。

商用ECoG微加工技術（如物理氣相沉積、光刻、反應離子蝕刻等）也為創造小型化的ECoG可植入裝置、並發展成為大型ECoG陣列的潛在可行替代品提供了可能性。圖2顯示了各種FDA批准的ECoG陣列和非商業性研究階段ECoG陣列。

圖2。不用材料和功能的硬膜下ECoG陣列。

a）標準商用ECoG陣列與微型ECoG陣列的比較（Ad-Tech公司）

b）微ECoG陣列與曲線表面貼合

c）微ECoG陣列展開並自擴張在大鼠腦的皮質表面上

d）生物可吸收單晶矽奈米膜micro-ECoG陣列

e）逐漸溶解在pH=12緩衝液中的d）

f）由可溶解的絲素蛋白膜製成的適形ECoG陣列

g）鉑金塗層PEDOT：pTS電極（深色）和裸鉑電極（淺色）的多材料陣列

2.淺腦探針(Shallow Probes)

位於硬膜下ECoG陣列只能測量皮質表面的電脈衝，但淺腦探針可以實現緊密的皮質內部神經訊號的記錄和調控，信噪比更高。

淺腦探針特別適用於感覺運動皮層中的神經元介面，用於研究和治療神經肌肉疾病

。圖3介紹了FDA批准的商業化淺腦探針以及用於研究試驗的淺探針。

圖3。不同形態的淺腦探針。

a）商業化的猶他微電極陣列（Utah MEA）。

b）Tucker-Davis技術公司製造的用於研究目的的微絲電極陣列。

c）在獼猴中植入七年的微絲陣列。

d）用細胞外基質中發現的材料（如膠原蛋白）製成的淺腦探針。

自20世紀中期以來，研究人員一直在研究基於神經可植入裝置的腦機介面（BCI）。早期的腦機介面是基於矽材料的微電極，如猶他微電極陣列（Utah MEA，圖3a）主要記錄來自淺表皮質組織的神經訊號。它已在非人靈長類動物模型和人類中得到證明，長期植入的Utah MEA在恆河猴運動皮層中的平均記錄壽命為12個月，FDA批准的Utah MEA在人體內可植入30天。但是與神經組織相比，矽柄的相對硬度導致膠質細胞聚集等異物反應，因此，像微絲電極一般更薄、更柔性的探針材料才能實現更長的植入週期。微絲電極陣列（圖3b）通常由16， 32或64根金屬線組成，每根金屬線經電解蝕刻至直徑小於100微米，並用諸如聚醯亞胺、聚對二甲苯-C等生物相容性的絕緣材料封裝。微絲陣列的主要優點是製造過程簡單，其極薄的形狀可避開大多數血管，具有長期準備記錄電生理訊號的潛力。基於生物材料的探針（圖3d）可以提高神經介面方法的生物相容性。如基於ECM中發現的蛋白（粘連蛋白，纖連蛋白和膠原蛋白等）的皮質內微電極可減少。

3.血管內探針（Stentrode）

圖4。用於皮質層電生理記錄的血管內探針。

a）帶鉑電極的自擴張支架；

b）位於上矢狀竇靜脈的探針和不同位置記錄的電訊號；

c）注射後的探針；

d）四個月後探針與血管整合。

第一個血管內探針的案例是將這種裝置植入與額上回的運動皮層相鄰的上矢狀竇，該裝置由750微米直徑鉑金電極焊接在商用鎳鈦合金支架上，其可以從直徑約300μm增長至3mm（圖4）。植入過程是微創的，因為僅需要在頸部切開並且將Stentrode緩慢引導到目標位置。當長期植入時，它能夠實現2。4 mm的電極間距並保持190 d的訊號質量。從2016年第一次出現在科學雜誌到2019年，Stentrode已經進入臨床試驗準備階段，多學科的融合（包括醫學、物理學、航空航天、機械、材料科學、外科、獸醫學）也會對其從實驗室到臨床的快速發展產生積極影響。

4.深腦探針(Depth Probes)

相比ECoG陣列和淺探針，深腦探針為神經調控打開了一個全新的探索皮質下深層腦結構的舞臺。

利用深腦探針進行藥物輸送和光學調節，在諸如黑質，杏仁核和海馬體的探索，可能最終有助於瞭解許多可能改變腦組織或動態神經元基因表達疾病的機制，如情緒障礙、焦慮、抑鬱和阿爾茨海默病

。用於植入人腦的深度探針的開發始於20世紀中期，其目的在於治療與運動有關的疾病（如刺激STN治療PD）。Neuropace開發了一種將深部腦刺激與ECoG相結合的商業化技術——響應性神經刺激（RNS）系統以檢測淺皮層神經行為並透過非同步刺激進行響應。深腦刺激技術的普及已經幫科學家確定了40多種腦靶標用於治療30多種疾病，包括抑鬱症，厭食症和叢集性頭痛。以下介紹幾種未經臨床批准的處於研究階段的深腦探針。

4.1密歇根探針

密歇根探針（圖5a）是一個微電極陣列，其中多個通道位於單個柄上。與Utah MEA和微電極陣列不同，密歇根探針記錄點數量的增加不會顯著擴大整個微系統的佔地面積。據報道，一種新型的密歇根型探針NeuroPixels探頭在極薄的針柄（長10 mm，厚20μm，70μm寬）上排列了384個記錄通道和960個氮化鈦記錄位點（20μm×20μm）。在另一個案例中，密歇根電極能夠持續長達127天可靠地提供高質量的尖峰記錄。儘管它極薄的厚度能減少植入時的組織損傷，但基於矽材料的硬度和脆性都為手術植入和長期訊號記錄帶來了挑戰。

4.2深腦藥物遞送探針

深腦刺激雖然可以進行區域性治療，但在幾立方毫米體積提供的連續電脈衝可能會導致患者言語、吞嚥、認知和情緒方面的併發症。深腦藥物遞送探針可作為潛在替代方案，其繞過血腦屏障（BBB）並以亞微升解析度將藥物遞送至腦中的亞微米毫米體積。例如由75μm直徑鎢電極、5μm壁厚硼矽酸鹽通道組成的小型神經藥物輸送系統（MiNDS，圖5c）。在小鼠中慢性植入MiNDS八週後，組織學顯示細胞死亡和神經膠質反應僅限於植入物周圍500μm半徑內的組織。

4.3可注射的腦電極

研究人員利用剝離微加工技術創造了超薄的大孔網狀奈米電極，透過注射器將其植入到深部腦結構中。一種網狀電極採用了鉑電極（直徑20μm，厚度50nm）和SU-8聚合物封裝製成亞微米厚的網狀電子裝置（圖5e），透過100-200μm內徑玻璃針頭注射器成功地輸送到深部腦結構（如海馬和側腦室）。使用16通道的網狀電極在大鼠模型中進行體內試驗，顯示出更高的生物相容性，在注射器初始瘢痕形成後四周觀察到組織癒合，且在三個月後，發現神經元穿透大孔網狀結構，網狀電子器件與周圍的神經組織發生無縫結合。

4.4多模式的深部腦光遺傳學探針

光遺傳學探針能實現包括刺激和抑制在內的神經功能調節，使得表達光敏視蛋白通道視紫紅質-2（ChR2）的單個神經元可以透過藍光（450-490nm）的光學調製來控制，而在光刺激時同時也進行電生理記錄。圖5d所示的探針結合了多種功能，如光學刺激、電生理記錄和藥物輸送。由於體內光遺傳學研究有望發現具有高時空解析度的神經迴路，該領域自然而然地傾向於完全無線調製和測量。如圖5f所示的基於射頻的無線多模式深度探頭，能夠同時進行電生理記錄，溫度感測和神經元的光學調製，加速了光遺傳學技術在臨床應用中的應用。圖5g所示的一種完全近場無線、柔性的光電神經植入裝置，其蛇形線圈連線到微型無機LED注射針頭上，使得由活體動物微動引起的瘢痕形成最小化。該裝置長期植入小鼠體內8周，期間為伏核和腹側的多巴胺能神經元提供無線刺激，以促進基於獎賞的強化行為。

圖5。不同材料和功能的深腦探針。

a）密歇根式NeuroPixels探針（小圖為矽基底上的TiN電極）；

b）深腦刺激探針；

c）微型神經藥物遞送系統（MiNDS）；

d）高分子材料多模式探針，用於給藥、電生理記錄和光遺傳調控；

e）與神經組織能無縫整合的可注射網狀電子器件，紅箭頭指示網狀器件的底端；

f）無線高分子深腦探針用於光遺傳學調控、電生理記錄、溫度感應；

g）近場無線光電器件。

5.神經微塵(Neural Dust)

神經微塵的出現將無線神經植入裝置與腦組織無縫融合的技術又向前推進了一步。神經微塵利用的超聲波頻率和功率可安全地用於人體。目前神經微塵的毫米級裝置已在周圍神經系統，特別是坐骨神經中得到應用，這種神經微塵由50微米厚的聚醯亞胺柔性印刷電路板組成（圖6）。超聲波能量衰減小於組織中的電磁（EM）輻射；然而顱骨透過吸收、反射、散射抑制超聲波。此外，由於聲學域通常在比EM域低的頻率下工作，並且因為聲音比光傳播慢，所以需要體積更大的材料在超聲波頻率下諧振。因此，仍需要做很多工作來實現無線神經微塵可植入裝置的進一步小型化，以及在安全能量水平下實現經顱通訊和功率傳遞。

圖6。 a）用於體內電訊號記錄的神經微塵，其超聲反向散射機制的概念性解釋； b）體內坐骨神經上顯示的神經微塵。

6.植入性器件的副作用和FDA批准流程

植入性器件根據其材料、功能、植入大腦區域的不同將引發不同程度的感染、組織瘢痕等。圖7展示了大腦組織的不同層、植入探針的深度以及區域性生物學風險因子。如圖所示，感染主要發生在硬腦膜中，在硬腦膜層普遍存在常見的面板感染，在蛛網膜和軟腦膜層發生全身性腦炎和腦膜炎，並且皮質內僅發生罕見的間歇性感染。對脈管系統的損傷主要區域化為蛛網膜下腔，而神經元的損傷則發生在皮質中。小膠質細胞和星形膠質細胞的炎症和聚集發生在腦膜和皮質層中。