基因解讀|每個人都會攜帶的原癌基因——RET

導讀

RET基因是每個人都會攜帶的原癌基因，正常情況下RET基因受人體自身調控限制，不會引起正常細胞或腫瘤細胞的過度增長。但是一但發生突變，就會導致癌細胞產生。

2020年美國FDA先後批准了兩款針對這一罕見基因突變的靶向藥物，selpercatinib和Pralsetinib，用於治療晚期RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者以及RET突變或融合的甲狀腺髓樣癌和其它型別的甲狀腺癌患者。

正文

RET基因解讀

RET基因是一個原癌基因，全名：proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret，位於10號常染色體長臂（10q11。2），全長60kb，包含21個外顯子，編碼1100個氨基酸的酪氨酸激酶受體超家族RET蛋白。RET基因在器官生成和神經發育中起到重要的作用。RET蛋白是一種受體酪氨酸激酶，可以啟用下游多種訊號途徑，如RAS、PI3K及STAT等，誘導細胞增生。RET常以本身斷裂再與另一基因融合，重組成一新基因，具備自我磷酸化且持續啟用，KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET和NCOA4-RET是非小細胞肺癌中已發現的RET融合基因，是繼ALK、ROS1之後與肺癌密切相關的第三種融合基因。

RET融合突變機率

RET基因融合在肺癌、甲狀腺癌、食管癌等常見腫瘤中都可出現是多種型別腫瘤的罕見驅動基因，包括60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）、約10%的甲狀腺乳頭狀癌，約1%-2%的非小細胞肺癌（NSCLC），約1%的食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、結直腸癌和白血病患者。

RET基因在不同腫瘤型別的突變形式和頻率

RET融合檢測方法

1、熒光原位雜交（FISH）

在單基因檢測中存在侷限性，無法始終如一地鑑定融合伴侶。

2、PCR

可檢測已知RET融合，可用於細胞標本，主要缺點無法檢測新的或未知伴侶，會低估RET融合發生率。

3、免疫組織化學（IHC）

由於可變的染色模式和弱的反應性，假陽性和假陰性發生率高，檢測RET融合中受到限制。

4、高通量測序（NGS）

可以對多個基因進行同時測序分析，目前可以檢測出100、300甚至500左右的基因，從而可以對包括基因融合和等位基因頻率在內的多個突變進行高靈敏度檢測，有利於醫生幫助患者進行藥物選擇。NGS方法在如RET融合突變這樣的罕見突變的檢測上更具優勢。但NGS技術操作複雜、資料龐大分析困難、成本高。

RET基因融合當前靶向治療手段

1、卡博替尼（XL184）

2012年11月29日獲FDA批准上市，用於治療進行性、轉移性甲狀腺髓樣癌；用於治療晚期腎癌；用於二線治療晚期肝癌。

2、凡德他尼（vandetanib）

2011年4月6日獲FDA批准上市，用於治療不可切除的區域性晚期或轉移的甲狀腺髓樣癌。是一種小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用於腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

3、普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）

2020年9月4日，美國FDA批准Blueprint Medicines的口服RET抑制劑Pralsetinib（BLU-667，普拉替尼，商品名Gavreto）上市，用於治療晚期RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者。

2020年12月2日，FDA宣佈已經加速批准普雷西替尼的擴充套件適應症，用於治療RET突變陽性的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌成年及12歲以上兒童患者，和RET融合突變陽性、需要進行全身治療聯合放射性碘治療的難治性晚期或轉移性甲狀腺癌患者。

4、塞爾帕替尼（selpercatinib，LOXO-292）

今年5月，FDA批准了禮來公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用於治療RET突變或融合的非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌和其它型別的甲狀腺癌患者。

RET融合臨床在研藥物

1、HA121-28

HA121-28由石藥集團下屬企業研發，是一款口服用藥的多靶點抑制劑藥物，對於EGFR、RET、VEGFR等靶點均有抑制效果，同時具備抗血管生成和抗腫瘤的效果，對於腫瘤細胞和組織的殺傷能力更強，並具備廣譜抗癌的潛力。

2、普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）

經病理學和可靠的基因檢測報告證實，且臨床醫師確診為致癌性 RET 融合驅動的 甲狀腺癌：包括如乳頭狀甲狀腺癌（PTC），濾泡狀癌（Hürthle 細胞癌），低分 化甲狀腺癌等。不包括甲狀腺髓樣癌（MTC）BLU-667計劃在博鰲醫療先行區的專案擴充套件至 RET 融合陽性的甲狀腺癌患者，成功參與專案的患者將會獲得 6 個月的BLU-667免費治療。

文章原創：王東妍 因任而醫