專欄| 合成生物學“造物致知、造物致用”
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DNA？如圖眾多小球搭建的雙梯？它是什麼呢？
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脫氧核糖核酸
（
deoxyribonucleic acid
），也稱DNA，作為生物大分子，攜帶遺傳指令，引導生物發育與生命機能運作。被喻為“藍圖”或“配方”，以序列呈現資訊。帶有蛋白質編碼的DNA片段稱為基因。其他的DNA序列，有些直接以本身構造發揮作用，有些則參與調控遺傳資訊。
生命，是世界上最複雜的存在。一切為之精彩、為之好奇的都一直在認識生命、追根溯源的漫漫長途中求索。但生命不是困苦中的醇蜜，煩擾中的取樂，不是充斥著盲目虛實不定，也不能霧中看花；生命是由小苗到參天大樹的鍛造過程，生命是精彩美倫高揚而起的高帆；生命需要探索追尋根本。正如同DNA序列一般充滿了規劃、充滿了無盡可以探索的資訊詞條、充滿了各司其職的責任。所以DNA合成技術也是生物學中待發現、待追尋的奧妙。1965年，中國科學家首次用人工方法合成出具有生物活性的蛋白質 —— 結晶牛胰島素，標誌著人類在認識生命、探索生命奧秘的征途上邁出了重要的一步。之後，基因測序技術、DNA 重組技術以及基因編輯技術的發展，實現了人類 “讀基因”、“編基因” 和 “寫基因” 的憧憬。
12月22日LinkZill的夥伴跟聯川生物研發主管李璐璐博士透過交流會帶我們學習瞭解DNA合成使能技術，現階段合成生物學在做什麼、使能技術是什麼、是什麼導致了高昂的DNA的合成本等，但其中“DNA合成在生物學的造物至知、造物至用奧妙是什麼？值得我們去創想、去深思。”
2010年美國的一個科學家Michael Elowitz在Nature上發表評論：Build life to understand it，創造生命來了解它。迴歸到現在的生物學突破就跟第一個人造細胞辛西婭的誕生一樣，她的出現為世界帶來了第一個人造生命的里程碑，2010年，克雷格·文特爾（Craig Venter）和他的團隊以絲狀支原體的基因組作為模板，化學合成出一整套支原體的基因組，並將它移植到除去了DNA的山羊支原體細胞內。這套人工合成的基因組最終指導它所在的細胞活了下來，喜出望外的研究者給了它一個名字： 辛西婭。由901個基因、 100萬個鹼基對 （1，078，809 bp） 、1078條DNA片段（1，000 bp）拼接而成，科學家們以“重造”來更深入探索生命功能，這便是造物致知。
Hughes RA， Ellington AD。 Synthetic DNA Synthesis and Assembly： Putting the Synthetic in Synthetic Biology。Cold Spring Harb Perspect Biol。 2017 Jan 3；9（1）：a023812。
璐璐博士為我們科普了，在造物致用的追尋的過程，隨著生物學概念與工程學概念結合，合成生物學時代的到來，或將引領新一代生物技術革命，怎麼合理有效運用在生物醫學、未來農業、人工生命、資料儲存、基因組合成這就是造物致用。
其次迴歸到DNA合成使能技術中組建成為新的細胞之後，特別是用於生物醫藥與人工生命的時候應該秉持著：可設計、可操控、可預測，是細胞作為藥物被批准應用於人體的一個重要條件，同時也是合成生物學的目標。
DNA使能技術，簡單來說，就是一套工具，包括DNA合成、DNA編輯、DNA讀取，串聯DNA的讀和寫。
以一條染色體的合成舉例，經過了寡核苷酸（短鏈DNA，100鹼基以內）的化學合成、DNA片段的拼接、長鏈DNA的體內編輯、DNA測序驗證序列準確性、以及功能驗證。
從DNA合成技術的發展可以看到，DNA的柱式合成是從1955年開始發展，目前成熟採用的化學原理是亞磷醯胺四迴圈，已廣泛應用於商業服務儀器；晶片合成發展於20世紀90年代末，實現了並行合成理念，代表原理機以光介導、電化學或噴墨列印實現高通量合成，近些年還發展了熱敏感、可分選技術的原理機型；而以清潔高效生產為理念的生物酶法合成則在2008-2016年得到了明顯的突破，以TdT酶為代表。從柱式合成到晶片合成的突破，是以微陣列為載體，將DNA合成的“時”“空”進行壓縮，實現單張晶片成千上萬條不同序列的DNA同時合成，透過試劑量的極度縮減和並行通量，以此解決了寡核苷酸合成的通量和成本問題，使基因的大規模合成有了可實現的基礎。
A第一代柱式合成儀通量低成本高（Hughes RA， Ellington AD。 Synthetic DNA Synthesis and Assembly： Putting the Synthetic in Synthetic Biology。 Cold Spring Harb Perspect Biol。 2017 Jan 3；9（1）：a023812。）
B第二代高通量晶片合成儀通量高成本低（Hughes RA， Ellington AD。 Synthetic DNA Synthesis and Assembly： Putting the Synthetic in Synthetic Biology。 Cold Spring Harb Perspect Biol。 2017 Jan 3；9（1）：a023812。）
由於合成過程中存在隨機錯誤，要得到一條符合設計的序列，除了完成超長鏈DNA的一輪輪合成拼接，還要保證產物的準確性。科學家們和工程師們發展了各種各樣的糾錯體系，比如利用454高通量測序技術篩選正確序列、比如採用錯誤識別蛋白保留正確序列。
仍然以染色體人工合成為例，當合成完畢一條完整染色體DNA後，如果存在鹼基錯誤，則可能導致無法行使功能，這時候就需要以CRISPR為代表的基因編輯技術就行糾正。
DNA使能技術就像搭樂高積木一樣，克里克發現雙螺旋結構時，並沒有透過複雜的數學計算或動用什麼精密儀器，相反，他們是用極其簡單的方法，因為很多研究證明，DNA不僅可以是雙螺旋，也可以是三螺旋，還可以是各種各樣甚至千奇百怪的摺疊彎曲，就像幼兒園的孩子搭積木一樣做出這個模型的，透過變換積木的搭建方式，從一塊塊的樂高模組，一步步堆成萬物，來支撐合成生物學領域“造物致知、造物致用”。
