【乾貨文章】自噬在肝病中的作用

自噬

是繼凋亡之後，生命科學最熱門的研究領域之一，近年來，自噬研究得到了飛速發展。已經有研究表明，細胞自噬與多種疾病和癌症的發生有關，基於自噬研究的抗癌藥物研發也是當前的熱門。對於肝病而言，自噬就如一把雙刃劍，既有好的一面也有壞的一面。

下面給大家推薦的是今年1月發表於Journal of Hepatology的一篇關於自噬與肝病綜述。

小編在這裡簡單的總結了下自噬在各肝病中的作用

自噬與急性肝衰竭

乙醯氨基酚（APAP）過量引起的肝損傷是人類急性肝衰竭的主要原因，起初作為一種防禦機制，APAP過量導致肝細胞自噬增強，以去除受損的線粒體，然而過度的自噬又導致了肝損傷；自噬還保護肝細胞免受死亡受體介導的急性肝損傷，透過抑制肝細胞中的半胱天冬酶8或巨噬細胞中p62依賴性線粒體自噬發揮直接或間接的作用；在缺血再灌注（I / R）損傷期間，肝臟短暫地受到血液供應的減少，缺乏營養和氧氣，由於ATP耗盡，缺氧和微迴圈的改變而導致肝損傷。同時由於庫普弗細胞的啟用，再灌注進一步加劇了損傷，導致活化的多形核細胞浸潤和中性粒細胞依賴性肝功能障礙。但是自噬在I / R損傷中的作用是有爭議的，因為缺乏對體內自噬的準確評估。（有好有壞）

自噬與遺傳病

對於由ATP7B突變引起的威爾遜氏病：在該病患者的肝臟及小鼠模型中，均發現自噬增加。 用spautin-1體外或體內抑制自噬後加速肝細胞死亡及線粒體損傷和氧化應激反應，而飢餓或TFEB的過表達啟用自噬促進肝細胞存活。（保護作用）

α-1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏症：α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是由α-1抗胰蛋白酶突變體Z蛋白（ATZ）的純合性引起的，突變體ATZ在生理過程中不正確地摺疊並且保留在肝細胞的內質網內。 AATD患者的肝細胞顯示含有ATZ的自噬體積聚增加。同樣，ATG5-KO細胞表現出ATZ的特徵性細胞包涵體ATZ的延遲降解，表明自噬在ATZ的降解中起主要作用。但是，降解不充分，一定比例的ATZ持續存在於難治性內含物中，對肝細胞產生毒性作用，導致肝損傷和纖維化。（保護作用）

自噬與非酒精性脂肪肝（NAFLD）

與單純性脂肪變性或肝臟正常的患者相比，NASH患者的肝臟內皮細胞自噬減少。最近研究表明，線粒體自噬受損可能導致NAFLD期間的肝損傷並導致巨大線粒體形成。然而，關於自噬途徑的一些成分在脂肪變性中的作用仍然存在爭議，因為ATG7缺失的肝細胞會加劇或減弱肝臟脂肪變性，並且肝細胞缺失啟動自噬體形成的核心成分FIP200，也可降低高脂飲食小鼠的肝臟甘油三酯含量。（保護作用）

目前，NAFLD的唯一治療選擇仍然是生活方式干預，通常涉及飲食調整和身體活動變化。 而熱量限制和運動又是兩種主要刺激自噬的方式。

自噬與酒精性脂肪肝

對於急性酒精性脂肪肝：自噬透過降低損傷的線粒體和脂滴降低肝細胞凋亡和脂肪變性來發揮保護作用。有研究發現乙醇抑制mTORC1複合物，導致ULK1活化，並增加FoxO3a的核轉位，從而提高許多自噬相關基因的轉錄。同時，急性乙醇暴露會增加TFEB的核水平。（保護作用）

對於慢性酒精性脂肪肝：以前的動物模型研究表明慢性酒精促進了自噬，但是在這些研究中發現即使自噬體數量增加，但溶酶體的數量卻因乙醇的增加而減少，並且自噬通量也隨之減少。然而另一種機制卻表明慢性酒精導致自噬能力降低，其原因是小的三磷酸鳥苷Rab7的失活與動力蛋白2的活性降低，導致溶酶體耗盡並抑制肝細胞脂質過多，酒精對AMPK的抑制將導致線粒體β-氧化減少和脂肪增加。對巨噬細胞自噬的額外影響可能會減少巨噬細胞產生的細胞因子，並阻止中性粒細胞向肝臟募集。（有好有壞）

目前，沒有針對酒精性脂肪肝的特異性治療，主要選擇仍然是酒精戒斷來控制自噬。

自噬與纖維化

自噬對纖維化的作用是雙向的，取決於細胞種類。

對於肝星狀細胞（HSC）：自噬啟用HSC，已有大量研究表明在活化的HSC中的自噬通量升高，並且HSC中自噬有助於表型轉變為肌纖維母細胞表型，研究還表明自噬透過促進靜息HSC中脂滴的消化，從而促進HSC活化。除了脂質過氧化之外，自噬底物p62也是調控HSC活化的機制之一。 （損傷作用）

對於巨噬細胞，內皮細胞和肝細胞：自噬是各種巨噬細胞的抗炎途徑，包括庫普弗細胞，其透過限制IL1-β產生，HSC的存活及促纖維化途徑來抗纖維化。巨噬細胞自噬透過旁分泌與肝肌成纖維細胞的相互作用直接阻止纖維化，也透過與IL-1α和IL-1β啟用的其他免疫細胞（如Th17淋巴細胞）間接限制纖維化。（保護作用）

自噬與肝癌（HCC）

自噬在HCC起始中的保護作用：其一方面透過維持細胞內穩態來防止腫瘤起始，另一方面透過促進Hippo訊號通路的主要核效應物Yap的降解。（ Hippo途徑控制肝臟生長，Yap過表達是肝癌的早期表現）。

自噬促進HCC進展：在晚期HCC中，腫瘤細胞透過自噬募集能量，從而提高了它們在缺氧和低營養環境下的存活能力並促進癌症進展。 此外，自噬可透過啟用上皮 - 間質轉化促進HCC細胞的侵襲。然而，應注意阻斷垂死腫瘤細胞中自噬可導致有害的後果，因為自噬是有效的抗腫瘤T細胞反應所必需的。（損傷作用）

轉化為人體臨床試驗的挑戰

自噬現在被認為是一種在肝臟疾病中有效調節來消除蛋白質聚集體，受損細胞器和脂滴的過程，也可以調節炎症訊號的傳導。 針對自噬的一些臨床試驗已經在特定肝臟疾病中持續進行。然而，由於自噬調節廣泛的細胞功能，在進行大量調節自噬臨床實驗前仍有若干問題要解決。首先，在更好地表徵調節肝臟疾病中自噬的途徑可能會發現可針對的自噬特異性調節步驟。特別是，應該認為ATG蛋白不僅僅與經典自噬有關，還可能會影響其他相互關聯的途徑。第二，自噬生物標誌物的鑑定和評估自噬通量的方法（即來自自噬體的物質通量）在體內進入溶酶體腔是制定自噬靶向策略的重要步驟，其應該是疾病特異性的。第三，需要確定慢性肝病的最佳治療時間視窗，因為在從初始階段到肝硬化的肝病進展期間，自噬的型別和水平可能變化。自噬可能確實在初始步驟中是有益的並且是有害的在更高階的階段，反之亦然。第四，非常需要使用專門的載體針對特定肝細胞型別，因為它們可能限制與自噬在所有器官中的生理作用相關的副作用。最後，需要確定詳細的劑量調整和給藥頻率，因為自噬的過度啟用可能是有害的，並且僅透過間歇性治療也可以實現自噬調節劑的治療效果。此外，肝臟自噬的晝夜節律是考慮最佳化治療效率的一個引數。

總的來說，自噬在疾病的初始階段是起保護作用的，透過去除損傷的機體來維持體內環境穩定，隨著疾病的發展，自噬又助紂為虐，促進疾病發展。

因此，研究自噬需謹慎，如何利用好自噬這把雙刃劍考驗著每個科研工作者，慢慢科研路上，誰能第一個征服自噬這座高峰，相信在不久的將來，會有一個答案。

欲獲得更多的資訊和幫助，可透過以下方式聯絡：

普拉特澤生物科技有限公司

官網：

http：//www。

uptbio。com

荔枝微課細胞自噬專題課程：

或者直接掃描下面二維碼新增我們可愛的客服小姐姐的微信哦