基因測序技術高速發展,中國有望從行業上游彎道超車

4月12日，科技創新情報SaaS服務商智慧芽旗下智慧芽創新研究中心正式釋出《醫藥生物系列報告之四——基因測序前沿技術洞察報告》（以下簡稱“報告”）。該報告結合基因測序相關的國內外公開資料/文獻、專利文獻、企業官方資料等，詳細介紹了基因測序的基本情況，並分析研究了納米孔測序技術發展、奈米孔測序企業競爭格局以及奈米孔測序技術未來展望等。

報告顯示，全球奈米孔測序技術領域的相關專利量共約8。8千件。從整體趨勢上看，自 2011年起，相關技術專利量呈現逐年增加的態勢，2019年專利申請量達到頂峰，近兩年專利申請略有回落。孔蛋白和控速蛋白作為奈米孔測序技術的核心技術，目前對奈米孔的研究熱度高於機動蛋白。此外，奈米孔測序領域的主要技術掌握在美英中三國。其中，美國是該領域專利申請量最多的國家，英國發展速度最快，而近幾年中國則在奈米孔測序技術領域呈現出蓬勃發展的態勢。與此同時，美國、歐洲是當前奈米孔測序技術應用最廣泛的目標市場。未來，中國在政策、市場與技術的三方驅動下，有望引發市場格局重新洗牌，從行業上游彎道超車，搶佔更大的基因測序市場。

第四代基因測序技術——奈米孔測序技術發展

基因測序技術的出現對生命科學和醫學的發展起到了革命性的作用，該技術能夠直接對人體或病原微生物進行檢測、定量及突變位點分析，彌補了細胞形態學、生物化學、微生物與免疫學的短板，加深了對疾病（尤其是惡性腫瘤）的分子機制理解，在疾病診斷和治療方面有著重要作用。

其中，奈米孔測序技術被認為是第四代測序技術。在經歷三大細節革新後：首先是單分子DNA從奈米孔透過；其次是奈米孔上的酶對於測序分子在單核苷酸精度的控制；最後是單核苷酸的測序精度控制，成就了現今的奈米孔測序儀的研製。2014年，牛津奈米孔科技有限公司推出了首款商業化產品。

奈米孔測序技術基本原理是將一個奈米孔（Reader）固定在電阻膜上，在跨膜電場作用下，利用一個機動蛋白（Motor/控速蛋白/動力牽引蛋白）牽引DNA單鏈從負極向正極移動時透過奈米孔，由於奈米孔的直徑非常細小，通常僅可以讓單個鹼基透過，因此不同鹼基透過奈米孔時對電流的干擾不同，透過捕獲電流變化來識別和確認鹼基序列，從而實現測序（如圖1）。

圖1：奈米孔測序基本原理（資料來源網路，智慧芽整理）

值得一提的是，第一代Sanger雙脫氧終止法測序技術誕生後，建立了測序界的四項黃金標準，即測序結果高精度、高通量、長片段和低費用。截止目前的測序技術尚無法同時達到四項黃金標準的要求，而奈米孔測序技術的誕生被認為是最有望實現測序界黃金標準的技術之一。

美英中三國掌握奈米孔測序核心專利

報告顯示，奈米孔測序全球累計相關專利申請約8800件。整體來看，奈米孔測序技術發展呈線性增長趨勢，其中2011年相關專利申請量較2010年專利申請量出現明顯增長（如圖2）。究其原因，很可能是2011年左右奈米孔測序技術取得重大技術突破。公開資料顯示，2012年牛津奈米孔科技公司首次公開系列奈米DNA測序和蛋白質分析相關資料，並對其後續釋出產品GridION和MinION的軟體及硬體系統進行了概述；其公開資料包括已經使用奈米孔測序技術完成的數百萬個鹼基序列，這也是自奈米孔測序理論誕生以來，世界上首次公開奈米孔測序資料。此後奈米孔測序技術專利申請量持續保持快速增長的發展勢頭。

圖2：過去20年全球奈米孔測序技術相關專利申請與授權量演變（資料來源：智慧芽）

進一步分析奈米孔測序技術專利申請人（專利權人）所在國家/地區：美國在該領域技術產出遙遙領先於其他國家，專利申請總量達4700多件，英國和中國緊隨其後，英國專利申請總量約1200多件，中國專利申請總量1000餘件；其他國家如瑞士、德國、日本、比利時、韓國、加拿大等國雖然也有技術儲備，但是明顯數量較少（如圖3）。

圖3：過去20年奈米孔測序技術實力TOP10國家（資料來源：智慧芽）

比較三大技術強國（美國、英國、中國）技術發展趨勢可知，美國技術產出略早、專利申請總量最高，但英國專利平均專利增長率最高（如圖4）。近十年來美國在該領域年平均專利申請量約388件、英國在該領域年平均專利申請量約108件，中國在該領域年平均專利申請量約92件；但是從平均專利增長率來看，英國在該領域研究產出增速最快（平均專利增長率為146%），中國研究產出增速稍遜於英國（平均專利增長率123。5%），美國最低（平均專利增長率為100。8%）（平均專利增長率定義為年專利申請量除以前年專利申請量的均值）。

圖4：過去20年奈米孔測序技術中美英三國曆年專利申請量對比（資料來源：智慧芽）

中國市場潛力巨大，有望從行業上游彎道超車

利用奈米孔研究出新型的快速、準確、低成本、高精度及高通量的DNA測序技術是後人類基因組計劃的熱點之一。

從奈米孔測序技術路線發展趨勢來看，生物奈米孔在一定時期內仍將是主流，短期內（預計3-5年之內）較難有成熟的固態孔技術出現，主要原因包括固態孔技術本身還不成熟，且存在過孔檢測的速度控制問題。而從奈米孔測序技術的應用場景來看，除DNA測序外，奈米孔的無須標記、無須放大的單分子檢測技術還可以在RNA檢測、蛋白質檢測等各種重大疾病的生物標誌物檢測方面得到應用。

從奈米孔技術測序的商業化應用來看，還面臨著巨大挑戰，如提高通道的選擇性和靈敏度、控制DNA穿越速度及提高信噪比等。目前僅有英國牛津奈米孔科技公司一家商業化成功，但其產品也存在迭代較慢/精度等問題，導致未完全開啟市場，此外大多數海外企業也仍處於研究開發階段。但值得一提的是，隨著中國基因測序領先企業齊碳科技的新產品即將正式推向市場，一方面有望從根本上改變我國基因測序裝置嚴重依賴進口的現狀，降低單次測序成本，讓即時檢測的基因測序技術走進千家萬戶，同時有望引領中國基因測序上游領域彎道超車，這或將對國際基因測序儀生產製造巨頭造成衝擊，從而引發整個市場格局重新洗牌。