G蛋白耦聯受體：混雜的訊號迭遞
綜述
在大多教科書中，G蛋白耦聯受體的訊號通路具有高度歸屬性：
亞基的活化會再活化腺苷酸環化酶。
亞基的活化會抑制腺苷酸環化酶。
亞基的活化會刺激磷脂酶Cβ。
亞基的活化會再活化鳥苷酸轉換因子。
這使得學生常常產生一種誤區，即G蛋白耦聯受體和某些G蛋白亞基親和度極高，而G蛋白偶聯受體的啟用只會誘發與其親和度較高的G蛋白亞基的啟用。很多研究指出G蛋白耦聯受體可同時活化多個G蛋白亞基，且每一個G蛋白亞基都可以活化多種訊號通路。用
腎上腺素能受體來說，我們曾經認為其活化只會再活化
亞基，而
亞基的活化則只會導致腺苷酸環化酶與其下游通路的啟用。但實際上，
腎上腺素能受體能夠同時活化多個亞基，且每一亞基之間可以交叉活化其下游通路。
受體密度不同所誘使的訊號通路混亂
下圖中展示了某一受體不同的訊號通路對於同一激動劑的反應。我們可以發現此受體對於通路2的
與
都遠高於通路1。我們思路可以得出“此受體的活化更傾向於訊號通路2，且此激動劑對於通路2為完全激動劑”這種結論。但事實真的如此嗎？此受體與訊號通路2的親和性會在任何狀態下永遠大於通路1嗎？
答案當然是
否
。受體與某一訊號通路的親和度亦取決於細胞表面受體、G蛋白亞基與效應物的數量。
讓我再來舉幾個例子。忽略掉訊號通路1，我們只看通路2。假設上述實驗中我們所取受體來自某一組織，而第二次實驗時我們選取了不同的組織（當然，這個組織上仍有此受體的表達）。我們發現在第二次實驗中，通路2所展現的
遠低於第一次實實驗。這又說明了什麼？說明我們選用的激動劑與此受體的親和度降低，因此和受體的結合度降低，成為了部分激動劑了嗎？答案是不一定。假如第二次實驗中我們所使用組織上受體的數量較少，那即便此激動劑仍是完全激動劑，在稀少的受體數量下亦無法使細胞做出全部反應。同樣的，讓我們反過來思考一下。會不會也許這個激動劑就是部分激動劑，只不過第一次實驗所用的組織上受體數量較多，讓我們先入為主的以為它是完全激動劑了呢？
以上現象在臨床治療中則較為常見，這是因為我們身體受體的密度分佈並不均勻。同樣一種激動劑，在受體較多的組織中藥效會較為明顯（有時甚至會產生過量副作用），而在受體較少的組織中則藥效差強人意。假如我們只關注某一特定靶組織，那麼對於效力和功效則會出現誤判。
下圖中，同樣的激動劑與同樣的受體在受體密度不同的組織中，細胞做出的反應程度截然不同。
請看下圖。總的來說，訊號通路的強度與受體的數量及激動劑與受體的親和度有關。受體數量越多，反應越強，反之則越弱。這使得部分激動劑在受體數量較少時會對細胞帶來較弱的反應，而在受體數量較多時達到細胞所能提供的最大反應（因而看起來像是一個完全激動劑）；完全激動劑在受體數量較少時會對細胞帶來較弱的反應（因為看起倆像是一個部分激動劑），而在受體數量較多時達到細胞所能提供的最大反應。
受體脫敏所誘使的訊號通路混亂
這個大家可能更熟悉一些。繼續拿
腎上腺素能受體來說，其下游通路包含了蛋白激酶A的活化，其活化亦可反過頭來賦予
腎上腺素能受體磷酸根（賦磷酸化）。此舉會抑制
並推進
的通路。此外，G蛋白耦聯受體的賦磷酸化會誘使β-抑制蛋白聚集在受體周圍並在細胞膜內生成一個由網格蛋白圍繞的坑，將受體牢牢包裹住。G蛋白耦聯受體仍可以在被網格蛋白包裹的情況下發射MAPK訊號通路。當這些受體被內化時（由網格蛋白介導的胞吞），這些受體仍可繼續發射如環磷酸腺苷（沒錯，就是
亞基活化時其下游的通路）與ERK1/2等訊號通路。
配體所誘使的訊號通路混亂
並不是所有G蛋白耦聯受體都只有一種內源配體。比如，常見的23種趨化因子受體中，大部分受體都可以接受至少兩種趨化因子作為配體。同樣的，常見的大麻素受體（大麻素受體1與大麻素受體2）就由至多八種大麻素來調控。另外，鈣感應受體一致的內源性配體就有多達18種。對於這些受體來說，不同的內源性配體可在這些受體上展現完全不同的效力，即某受體和某訊號通路間的高度親和性可能只是當某一特定配體與受體結合時G蛋白某亞基由於構象的原因和受體親和度較高。
結語
G蛋白耦聯受體與其下游通路並非非黑即白，而蛋白質之間的互動轉瞬即逝和其龐大結構所帶來的混亂性使得其背後的動力學難以公式化與量化。很多現階段的理論（如G蛋白耦聯受體部分域與restraining motif對受體選擇性的影響）仍然停留在猜測，而這些理論也許永遠無法被實驗論證。因此，仍有諸多問題亟待解決。
附錄：專業術語
G蛋白耦聯受體（GPCR）、腺苷酸環化酶（AC）、磷脂酶Cβ（PLCβ）、鳥苷酸轉換因子（RhoGEF）、蛋白激酶A（PKA）、β-抑制蛋白（β-arrestin）、網格蛋白（clathrin）、環磷酸腺苷（cAMP）、趨化因子（chemokine）、大麻素（cannabinoid）、鈣感應受體（CaSR）。
