解析幹細胞基因組印記_鄭大中科博生

據中科博生研究表明，造血幹細胞是一類來源於骨髓，具有生成各種血細胞能力的成體幹細胞。其以兩種狀態存在：一種作為預備役部隊靜靜坐等召喚，而活躍部隊則不斷地增殖，每天生成數十億的血細胞。在最新的研究中，來自Stowers醫學研究所的研究人員揭示出了一種新機制，其在維持兩種狀態微妙平衡中發揮了至關重要的作用。中科博生。

領導這一研究的是著名華人科學家、Stowers醫學研究所的李凌衡（Linheng Li）教授，其長期致力於幹細胞研究工作，在幹細胞研究領域做出了突出的成績。曾獲全美血液學學會“優秀學者獎”。李凌衡教授報告稱證實，基因組印記（genomic imprinting）阻止了過早召喚後備造血幹細胞。基因組印記是指在哺乳動物中特異地關閉兩個基因複製其中一個的一種特殊遺傳現象。中科博生。

李凌衡解釋說：“活躍造血幹細胞形成了日常供給線，不斷地補充耗盡的血液細胞和免疫細胞，而儲備庫則作為備用系統，在需求增長時介入替代受損的活躍造血幹細胞。要維持這一終身造血幹細胞戰略儲備庫，確保後備成員不會同時一起被動員至關重要。基因組印記提供了另一層的調控。”中科博生。

有性生殖會生成帶有一對等位基因的後代，兩個基因複製，一個來自父親，一個來自於母親。大多數的基因兩個複製均表達，然而在哺乳動物和有袋類動物卵細胞或精細胞發育過程中，一小部分的基因會得到“印記”。這些基因組印記不僅可以區分父源和母源基因，還能夠特異地關閉後代這些基因的一個複製。中科博生。

基因組印記是調控胎兒生長和發育的一個重要機制，理所當然，錯誤的印記與人類的疾病也存在關聯。然而，科學家們對於基因組印記是否在成人幹細胞中也發揮作用卻不是很清楚。在早先的一些小鼠研究中，李凌衡和他的合作者們證實，隨著造血幹細胞踏上它們的旅程，從靜息儲備細胞轉變為多譜系祖細胞，幾個印記基因的表達會發生改變。中科博生。

在當前的研究中，Stowers醫學研究所的研究人員將焦點放在了一個差異印記控制區域上，其驅動了母源等位基因和父源等位基因分別表達H19和Igf2。李凌衡實驗室前博士後Aparna Venkatraman開發了一種小鼠模型，使得她能夠特異地除去母源等位基因的這一印記控制區域。因此，控制生長的H19基因不再活躍，而父源和母源等位基因現在均可表達促進細胞分裂的Igf2基因。中科博生。

為了評估印記控制喪失對於維持靜息造血幹細胞池的影響，Venkatraman分析了小鼠骨髓中靜息的、活躍的以及分化造血幹細胞的數量。“當基因組印記提供的表觀遺傳控制被除去時，大量的靜息造血幹細胞被啟用，造成了一批激活幹細胞透過不同的成熟階段，”Venkatraman說。接著她仔細地調查了Igf2訊號通路在誘導靜息造血幹細胞啟動分裂，成熟為多譜系祖細胞，最終生成特化血細胞中的作用。 中科博生。

Igf2是一種重要的生長因子，在胎兒發育過程中高度活躍，其調控失常可導致例如Beckwith-Wiedemann綜合徵等過度發育疾病。它透過Igf1受體，誘導一個胞內訊號級聯反應刺激細胞增殖，發揮促生長效應。中科博生。

Igf1受體的表達受到H19的調控。H19基因的不同尋常之處在於，它可以編碼一種稱作為miR-675的調控microRNA，轉而抑制Igf1受體的翻譯。“當這一印記區域除去之時，Igf2-Igf1r訊號通路被啟用。由此產生的生長訊號觸發了不適當的靜息造血幹細胞啟用和增殖，最終導致了儲備庫過早耗盡。”中科博生。

秀麗隱杆線蟲為科學家們提供了第一條線索，證實抑制insulin/IGF訊號可以延長壽命，延緩衰老。“IGF訊號是保守的，但受到印記的影響，基因組印記在靜息儲備幹細胞中抑制了IGF的活性。這確保了長期維持這一血液系統，支援了宿主長壽。”

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