MET靶向藥的原理與藥物選擇經驗

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前幾天的直播活動，兩位專家為我們帶來了《肺癌的進準診斷與基因檢測》與《MET基因變異的治療》，但是在MET基因相關的藥物問題上，大家還是意猶未盡，今天的內容權當狗尾續貂之作，結合大家的問題和大家聊一聊MET 的用藥策略，同時說一說MET藥物的作用機理。

01

MET靶向藥耐藥後，印象中出現旁路啟用的現象很少，好像基因檢測一直有MET，只不過增加了耐藥點突變（例如Y1230C）。MET-14跳躍突變以及MET擴增，克唑替尼有效並且繼發耐藥之後面臨選擇。

問題：

（1）在沒有重新基因檢測的情況下，優先的選擇是怎樣的？

（2）MET-14跳躍突變和MET擴增在這時候選擇做基因檢測是否有專案的區別？

02

民間經常有種感覺，認為MET抑制劑能治療骨轉移。

問題：MET-14或MET擴增是不是在繼發骨轉移灶裡出現的機率比較高？

03

晚期肺癌，MET突變（IVS13、EXON14）、MET擴增（5。4倍）、EGFR罕見錯義突變（V774M）的複合變異。

問題：

（1）以上三個變異哪個作為用藥的主要針對目標呢？

（2）MET主驅動與EGFR主驅動在臨床症狀上以及腫瘤標記物上有沒有區分經驗？

（3）原發MET和繼發MET臨床有什麼區別？例如用藥和耐藥性。

以上問題其實都需要一個共同的基礎知識——MET相關的藥物各自是如何發揮作用的，而要揭示藥物作用的前提我們先要簡單瞭解一下MET基因及其產物C-MET蛋白。

MET基因編碼的C-MET蛋白是人體細胞正常調控需要用到的，當完成使命之後，C-MET蛋白會被水解，這個動態平衡的過程在MET基因發生變異的時候會被打破，一種是生產的太多，水解掉都來不及，C-MET蛋白就會增加，另一種是MET-14基因突變導致C-MET蛋白的水解酶關鍵結合位點消失，C-MET蛋白也會增加，而當這個細胞自身的修復機制（例如ERCC、BRCA）、自毀機制（例如TP53、TUSC2）出現問題，人體的免疫系統又沒有在早期識別這個“叛徒”的時候，這個MET變異的細胞可能就要創造一個“細胞新家族”了。

當前MET抑制劑主要分成四種（所有可及的，不能只看上市，國內已上市的那就太少了）：

Ia型小分子抑制劑，當前僅有克唑替尼這一個多靶點（ALK融合、ROS1融合、MET擴增和14跳躍）靶向藥；

Ib型小分子抑制劑，當前有國外已上市的Capmatinib（INC280，暫譯卡馬替尼）、Tepotinib（暫譯特伯替尼），國內即將上市的塞沃替尼（Savolitinib，之前命名為沃利替尼），還有國內臨床試驗進行中的谷美替尼；

II型小分子抑制劑，有被廣泛使用的多靶點+強效抗血管小分子靶向藥Cabozantinib（XL184，暫譯卡博替尼），還有大家不太熟悉的Merestinib（暫譯梅沙替尼）和Glesatinib；

大分子MET抑制劑，目前正在全球開展臨床試驗的Amivantamab（JNJ-372）。

作用機理我們看看示意圖。

MET基因表達的C-MET蛋白，在結合了HGF訊號之後，在獲得ATP的能量支援之後，就可以向下遊傳送細胞增殖訊號，而下游的PIK通路或者RAS通路等最終把訊號傳遞到細胞核內。

也就是說，發生MET變異的腫瘤細胞，已經有了大量的C-MET蛋白，但是增殖仍需要滿足兩個條件，（1）有HGF訊號來活化C-MET蛋白，（2）有ATP提供能量支援訊號傳遞，因此，MET相關的靶向藥就分別針對這兩種情況抑制訊號傳遞，讓依賴MET驅動基因的腫瘤細胞失去繁殖能力。

明確機理之後我們分別看一下這三組問題：

01

MET靶向藥耐藥後，印象中出現旁路啟用的現象很少，好像基因檢測一直有MET，只不過增加了耐藥點突變（例如Y1230C）。MET-14跳躍突變以及MET擴增，克唑替尼有效並且繼發耐藥之後面臨選擇。

問題：

（1）在沒有重新基因檢測的情況下，優先的選擇是怎樣的？

（2）MET-14跳躍突變和MET擴增在這時候選擇做基因檢測是否有專案的區別？

回答：

這個印象是沒錯的，原發的MET擴增或者14跳躍很難在相關藥物的限制之下讓MET變異的腫瘤細胞完全死絕，除非人體自身免疫系統參與，但是作為繼發耐藥，很顯然絕大部分沒有出現期待中的“裡應外合”，這種情況下，一旦腫瘤細胞繁殖過程中MET基因二次變異，出現了1128或者1230這兩個密碼子的錯義突變，I型MET抑制劑就會全部耐藥，這個情況在Ib型抑制劑之後出現較多，而Ia型耐藥之後，更多出現的還是Ib型有效的繼發突變。

所以，沒有基因檢測，克唑替尼耐藥的選擇，可以考慮IB型的抑制劑，原發MET-14跳躍突變也可以考慮Amivantamab（JNJ-372）的臨床試驗。

如果做基因檢測，無論是MET-14跳躍突變還是MET擴增，一定是要有包含MET的NGS（二代測序法），不要考慮PCR的方法，至於檢測的基因數多少，這裡還是老規矩，目的決定行為，如果目的是MET抑制劑換什麼，那麼這類情況下十幾個、幾十個、上百個基因的都可以（沒見過哪個檢測機構有單基因的NGS），如果目的是包含化療+免疫考慮，所有旁路、下游基因都想知道，那麼有TMB（腫瘤突變負荷）的大Panel的NGS更適合。

注意，這裡不是鑑別原發MET擴增，所以不必須用金標準FISH檢測再重複MET。

02

“（網）民間”經常有種感覺，認為MET抑制劑能治療骨轉移。

問題：

MET-14或MET擴增是不是在繼發骨轉移灶裡出現的機率比較高？

回答：

現象沒錯，很多人用卡博替尼有效，但實際上根據現有資訊應該是骨轉移裡面正好有繼發MET擴增，或者是選用卡博替尼這種VEGFR+MET抑制劑，抗血管作用起了效果，所以藥物能控制骨轉移病灶，至於MET-14或MET擴增繼發骨轉移機率高不高，暫時還沒有明確的相關的資料，畢竟MET基因的研究尚淺，不過這個問題給臨床研究與基礎研究兩方面的科研工作者提供了一個很好的方向。

03

“晚期肺癌，MET突變（IVS13、EXON14）、MET擴增（5。4倍）、EGFR罕見錯義突變（V774M）的複合變異。

問題：

（1）以上三個變異哪個作為用藥的主要針對目標呢？

（2）MET主驅動與EGFR主驅動在臨床症狀上以及腫瘤標記物上有沒有區分經驗？

（3）原發MET和繼發MET臨床有什麼區別？例如用藥和耐藥性。

回答：

這情況下，如果能有Amivantamab（JNJ-372）這種EGFR和MET的雙抗參與或許是一個比較好的選擇，否則，應該是優先考慮聯合治療，MET抑制劑+EGFR抑制劑，或者MET抑制劑+化療，另外，如果不能耐受聯合治療，（反正沒標準答案，我大膽說了）這裡應該優先考慮MET抑制劑，畢竟這個點有明確藥物，而EGFR V774M作為罕見錯義，用藥資料也不成熟（雖然有實驗室的藥物IC50資料，但是沒有見到太多的臨床資料），另一方面，MET-14跳躍和/或MET高倍數擴增的肺癌，自然病程之下的進展速度快得驚人，還是把“除首惡”當做主要目標比較合理。

至於MET主驅動與EGFR主驅動在臨床症狀上以及腫瘤標記物上的區別，我想說的是，EGFR敏感型突變（19Del、L858R）的晚期患者，出現CEA和CA系列血清標記物集體飆升的現象很常見，而MET變異的情況沒有太多的研究，但是這個現象並不能為個體化治療提供依據，另外，當前有驅動通路分析的手段，只不過價格很高，臨床應用的認可度也需要時間來檢驗。

幾乎沒有見到過繼發MET-14跳躍的，但是很常見繼發MET擴增，尤其是EGFR靶向藥耐藥之後，佔15%-20%，隨著檢測水平的提升，此資料可能還有修正，根據我們平臺的真實世界觀察，不會低於20%，ALK融合的一線選擇二代藥繼發耐藥之後，MET擴增的出現率也不低。在用藥方面，繼發出現的往往是複合變異，原有的驅動變異很少會完全消失，那麼MET擴增的出現就成為旁路啟用（想想一下兩根電話，原有藥物只能切斷一根），治療上往往需要聯合用藥，具體的用藥，本組問題已經成為經典例子，第一問裡的聯合化療不多說，下面我們只說說MET抑制劑。

在MET抑制劑的選擇上，當前國內已上市（本文寫於2021-4-2）的僅有克唑替尼，所以克唑替尼的使用比例很高，但是有效率無論是原發還是繼發，都不如IB型抑制劑，而美國FDA也在Capmatinib上市之後堅決選擇的“喜新厭舊”，因此，等到IB型抑制劑在國內上市，或許醫生會普遍考慮推薦IB型抑制劑。在原發MET變異方面，IB型抑制劑的有效率優於II型的Cabozantinib，這個在真實世界觀察中可以很容易看出來，國外也有相關資料，而繼發MET擴增方面，IB型卻並不比II型更佔優勢，至少當前看起來是這樣，或許隨著IB型抑制劑的上市，我們能看到更多的資料。因此，簡單說就是原發的最優先考慮IB型的，繼發的考慮原有靶向藥聯合IB型或II型MET抑制劑都可以。