新研究指出阿爾茨海默病起源可能並非澱粉樣蛋白，神經元損傷更早出現，這對相關研究意味著什麼？

“我們的研究結果

首次將阿爾茨海默病中觀察到的神經元損傷歸因於腦細胞溶酶體內的問題

，那裡是首先出現β澱粉樣蛋白的地方，”這項研究的第一作者和共同通訊作者Ju-Hyun Lee 博士總結道，“過去的研究主要將阿爾茨海默病中觀察到的神經元損害歸因於澱粉樣蛋白在細胞外堆積後發生的情況，而不是在其之前和神經元內。

“這一新證據

改變了我們對阿爾茨海默病如何發展的根本理解

，並且

解釋了為什麼那麼多旨在去除澱粉樣蛋白斑塊的實驗性療法未能阻止疾病進展

——因為早在細胞外形成斑塊之前，神經細胞已經癱瘓。”這項研究的另一位通訊作者Ralph Nixon教授說。

基於這些新發現，科學家們提出，

未來開發療法應該集中在逆轉溶酶體功能障礙和重新平衡大腦神經元內的酸水平

。研究人員表示，他們已經在嘗試實驗性療法來治療這項研究觀察到的溶酶體問題。

該研究對阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白級聯假說提出了新的挑戰。

這項研究透過多種小鼠模型揭示，

在澱粉樣蛋白的碎片在細胞外堆積成斑塊之前，阿爾茨海默病特徵性的細胞損傷已經在神經細胞內部出現

。

為了追蹤神經細胞發生功能障礙的根源，美國紐約大學格羅斯曼醫學院（NYU Grossman School of Medicine）和內森克萊恩研究所（the Nathan Kline Institute）的科學家們用了五種不同的AD模型小鼠進行觀察，發現它們的神經細胞都出現了

自噬失調

的現象。

自噬反應可以理解為細胞日常清除垃圾、進行廢物回收的過程

。細胞利用溶酶體分解、去除和迴圈利用細胞內不需要的或功能受損的元件，達到細胞的穩態，促進細胞的生存。

▲細胞利用含有酶的囊泡——溶酶體分解回收不再需要的元件（圖片來源：123RF）

然而，研究人員利用專門開發的自噬探針和成像系統觀察神經細胞的自噬過程時，在阿爾茨海默病小鼠的腦細胞內發現，

溶酶體出現了酸性變化，裡面的酸性酶活性降低

。這意味著，

當這些溶酶體與裝有“垃圾”的自噬泡融合時，裡面的“垃圾”——比如早期形式的β澱粉樣蛋白就無法被分解

。

研究人員在顯微鏡下觀察到，

一些“內傷”嚴重但還保持完整的神經元含有大量裝有β澱粉樣蛋白的自噬泡，形成了類似花環的形狀：

它們堆積成大大的液泡，聚集在細胞核周圍，使得細胞膜向外鼓起。研究人員將這種獨特的形狀起名為PANTHOS，意為有毒的花（anthos）。

▲在五種不同的阿爾茨海默模型小鼠中，研究人員都觀察到了裝有β澱粉樣蛋白的自噬泡堆積形成的花環狀細胞結構（圖片來源：參考資料［1］）

更關鍵的是，這些細胞裡面的β澱粉樣蛋白聚集起來形成了纖絲——阿爾茨海默病的一個標誌。另一些受損的神經元內，甚至已經完全形成了斑塊。

參考資料：

［1］ Ju-Hyun Lee et al。， （2022） Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons， yielding senile plaques。 Nature Neuroscience。 Doi： https：//doi。org/10。1038/s41593-022-01084-8

［2］ Evidence mounts for alternate origins of Alzheimer’s disease plaques。 Retrieved June 2， 2022 from https：//www。eurekalert。org/news-releases/954383

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