齒狀回：基本的神經解剖學組織

doi：10。1016/S0079-6123（07）63001-5

齒狀回是一個簡單的皮質區域，是被稱為海馬結構的更大的功能大腦系統的組成部分。本綜述描述了齒狀回的基本神經解剖學組織，包括主要細胞型別及其連線，並對齒狀回的主要外部輸入進行了總結。

介紹

齒狀回是一個簡單的皮質區域，是海馬體的組成部分（圖1）。其主要細胞層的規則排列，加上其許多輸入的高度有序的層狀分佈，促使它被用作現代神經生物學的許多方面的模型系統。在本綜述中，作者介紹了齒狀回神經解剖學組織的基本原理，它的主要細胞型別及其連線，並總結了齒狀回的主要外部輸入。

海馬體結構的一個獨特特徵是它的許多連線是單向的（圖1）。因此，內嗅皮層透過穿質通路向齒狀回提供主要的輸入。然而，齒狀回並沒有返回內嗅皮層的投射。由於內嗅皮層是海馬結構用來執行其功能的大部分皮質感覺資訊的來源，而且齒狀回是內嗅皮層投射的主要終端，因此有理由認為齒狀回是資訊處理的第一步，最終引起情景記憶的產生。此外，由於齒狀回獨特的神經解剖學結構，人們預測它利用從內嗅皮層接收的資訊執行特定的資訊處理任務，並最終傳遞到海馬區的CA3區。

在本文中，作者將首先對齒狀回的神經解剖學組織進行概述。然後，作者將把聚光燈放在它最重要的三種神經元上：齒狀顆粒細胞、齒狀回錐體籃狀細胞和苔蘚細胞，總結這些神經元的主要結構特徵以及它們在齒狀回內外的聯絡。然後，簡要地討論位於齒狀回的一些其他神經元。最後，作者簡要總結了齒狀回的主要外部輸入的起源和終止。

大體觀

齒狀回有三層（圖1-2）。在大鼠體內，有一層相對無細胞的層，稱為分子層，約有250μm厚，由齒狀顆粒細胞的樹突等佔據。分子層的其他主要內容是起源於內嗅皮層的穿質通路。分子層中也有少量的中間神經元，來自各種外部輸入的纖維在那裡終止。主細胞層，即顆粒細胞層，主要由密集排列的顆粒細胞組成。顆粒細胞層的厚度為4~8個神經元或∼60μm，顆粒細胞層主要由顆粒細胞組成，在顆粒層和多形層的交界處也有少量神經元。例如，齒狀回錐體籃狀細胞的細胞體通常恰好位於顆粒細胞層與多形層交界處。顆粒細胞層包圍了一個細胞區，即多形細胞層，構成了齒狀回的第三層（圖1）。許多細胞型別位於多形層，但最突出的是我們將在下面描述的苔蘚細胞。

齒狀回與海馬結構的許多其他區域一起形成了一個香蕉形的結構。在大鼠中，這種結構從吻端的隔核延伸到尾部的顳葉皮質。因此，長軸通常被稱為隔顳軸。與隔顳軸軸成直角的軸通常稱為橫軸。齒狀回在海馬體結構的所有隔-顳葉水平具有相對相似的結構，通常不分成亞區。然而，它確實傾向於在靠近隔核的區域更多地呈“V”形，在靠近顳葉的區域更傾向於“U”形（圖3）。在討論齒狀回的特徵時，提及“V”形或“U”形結構的特定橫向部分通常是有用的。位於CA3區和CA1區之間的顆粒細胞層部分（被海馬裂隔開）稱為錐體上葉（CA3以上），與此相對的部分稱為錐體下葉（CA3以下）。連線兩個葉片的區域（在“V”或“U”的頂端）稱為波峰（圖3）。

圖1

圖2

圖3

齒狀回的主要細胞型別及其聯絡

顆粒細胞

齒狀回的主要細胞型別是顆粒細胞（圖4和圖5）。齒狀顆粒細胞具有橢圓形細胞體，其寬度約為10μm，高度約為18μm。顆粒細胞體緊密堆積在一起，在大多數情況下，細胞之間沒有膠質鞘。顆粒細胞具有典型的錐形樹狀刺狀頂端樹突。樹突的分支延伸到整個分子層，樹突的末端恰好在海馬裂或腦室表面。位於錐體上葉的顆粒細胞的樹突總長度平均大於位於錐體下葉的顆粒細胞的樹突總長（分別為3500μm和2800μm）。錐體上葉細胞的樹突有1。6個刺/μm，而錐體下葉的樹突有1。3個刺/μm。因此，估計平均錐上顆粒細胞上的棘數約為5600個，錐體下細胞約為3640個。由於幾乎所有顆粒細胞的興奮性輸入都在這些樹突棘上，這些數字表明瞭顆粒細胞從所有來源接收的興奮性突觸的大致數量。如前所述，大鼠一個齒狀回中顆粒細胞的總數為∼1。2x106。雖然齒狀回的神經發生持續到成年期，並且似乎受到環境的控制，但現代體視學研究表明，成年動物中顆粒細胞的總數沒有變化，這意味著顆粒細胞的數量保持穩定。

顆粒細胞的堆積數目及其與CA3錐體細胞的比率沿隔顳軸變化，隔核端堆積密度高於顳葉端堆積密度。由於CA3錐體細胞的堆積密度呈逆梯度分佈，其結果是在海馬結構的隔核端，顆粒細胞與CA3錐體細胞的比例約為12：1，而在顳極，這一比例下降到2：3。由於CA3錐體細胞是顆粒細胞神經支配的主要接受者，而且苔蘚纖維突觸在隔顳軸上大致相同，因此其在隔核端接觸的機率遠遠低於顳葉端。

苔蘚狀纖維——投射到多形層——顆粒細胞形成獨特的無髓鞘軸突，Ramón y Cajal稱之為苔蘚纖維。苔蘚纖維具有異常大的突起，與多形層的苔蘚細胞和海馬區的CA3錐體細胞形成的突觸。較少被認識到的事實是，苔蘚狀纖維軸突產生了一組獨特的側支，這些側支在齒狀回的多形層內對細胞進行大量的神經支配。每個主要苔蘚纖維（直徑約0。2-0。5μm）在進入海馬區CA3區之前，在多形層內形成約7條較細的側枝。多形層中的單個苔蘚纖維產生多達2300μm的側枝軸索神經叢。在多形層內，苔蘚纖維側支廣泛分佈，子支具有兩種型別的突觸曲張。許多小的（約2μm）球形突觸突起沿這些側支分佈不均。在單個顆粒細胞的軸突側支神經叢中分佈有約160~200，它們與位於多形層的樹突形成接觸。在許多側支的末端也有較大（直徑3-5μm）的不規則形狀的突起，與CA3中發現的苔蘚纖維分支相似，但較小。多形層中的苔蘚纖維終末與苔蘚細胞的近端樹突、錐體籃狀細胞的基樹突以及其他未鑑定的細胞建立聯絡。Acsady等人。報道，在多形性細胞層中，絕大多數苔蘚纖維側支終止於GABA能中間神經元。由於存在160-200個這樣的突起（與較大的棘突的CA3相比），苔蘚纖維軸突突觸在數量較多的中間神經元上多於苔蘚細胞或∼錐體細胞。苔蘚纖維側支偶爾進入顆粒細胞層，但正常情況下很少進入分子層。進入顆粒細胞層的側支似乎優先終止於錐體籃狀細胞的頂端樹突幹。分子層缺乏苔蘚纖維的神經支配在病理條件下發生了巨大的變化，苔蘚纖維的出芽是顳葉癲癇的主要特徵之一。

苔蘚纖維-投射到CA3。

大鼠齒狀回不投射到海馬CA3區以外的任何大腦區域。苔蘚纖維終止在一個相對狹窄的區域，主要位於CA3錐體細胞層的正上方。在CA3的近端，苔蘚纖維也位於錐體細胞層的下方和內部。位於錐體細胞層正上方的苔蘚纖維終末層稱為紋狀層。除了顆粒細胞外，沒有跡象表明齒狀回神經元投射到CA3。特別是，多形層中的細胞不會投射到海馬區，至少在齧齒類動物中是這樣。齒狀迴向CA3的投射在CA3與CA2交界處終止 ，缺乏顆粒細胞輸入是CA3與CA2錐體細胞區別的主要特徵之一。

可以確定的是，所有齒狀回顆粒細胞似乎都投射到CA3，軸突軌跡與親本細胞體的位置部分相關。在CA3近端（靠近齒狀回），苔蘚纖維分佈在錐體細胞層的下方、內側和上方。位於這一層以下的纖維，即那些位於主要由基樹突佔據的區域的纖維，通常被稱為錐體下束（圖2）。位於錐體細胞層內的纖維稱為錐體內束，位於錐體細胞層上方（主要由頂端樹突佔據的區域）的纖維稱為錐上束。錐上束佔據透光層。在CA3的中段和遠段，錐體內束和錐體下束基本消失，位於這些區域的纖維穿過錐體細胞層，與透明層內的其他苔蘚纖維結合。

顆粒細胞層內所有橫向位置的顆粒細胞產生苔蘚纖維，這些纖維延伸到CA3的整個橫向範圍。位於顆粒細胞層錐體下層的細胞具有軸突，這些軸突傾向於進入錐體下束中的CA3，但最終穿過錐體細胞層進入透明層的深層。位於齒狀回頂端的顆粒細胞軸突傾向於進入錐體內束中的CA3，並最終上升到透明層。位於齒狀回翼上葉的細胞產生軸突，這些軸突進入透明層的ca3，並在透明層最淺的部分延續。

早期高爾基解剖學家指出，苔蘚狀纖維軸突主要垂直於海馬體的長軸。Blackstad及其同事使用退化軌跡跟蹤方法確認了苔蘚纖維的大部分橫向軌跡。苔蘚纖維來自任何特定的間隔水平，在∼1 mm的非常窄的間隔區域內穿過CA3的整個橫斷範圍，該區域被描述為板層。然而，苔蘚狀纖維投射有一個特殊之處，這一點一直無法解釋。Lorente de Nó（1934）和McLardy（McLardy and Kilmer，1970）指出，苔蘚纖維確實改變了它們的路線並沿縱向移動，但直到它們到達CA3的遠端部分。Swanson和他的同事使用神經束追蹤的放射自顯影方法進一步闡明瞭這種遠端縱向投影的範圍（Swanson等人，1978年）。他們表明，位於隔顳軸水平的顆粒細胞產生苔蘚纖維，這些纖維在相同的間隔水平貫穿CA3的大部分橫向延伸。但就在CA3/CA2交界處，它們突然改變方向，向外移動了近2 mm。然而，這種縱向成分的程度似乎取決於起源細胞的隔顳軸位置。齒狀回中至顳部的顆粒細胞有苔蘚纖維，僅在其遠端顯示輕微的顳機傾斜。發源於齒狀回最末端的苔蘚纖維幾乎不延伸到CA3/CA2交界處，縱向成分很少或沒有。從表面上看，這表明一些位於CA2交界處的CA3錐體細胞可能與分佈在齒狀回更寬的隔顳部的顆粒細胞的苔蘚纖維軸突相聯絡。因此，它們可能形成一類特殊的整合型CA3細胞。Acsady等人的工作對此進行了優雅的神經解剖學驗證。（1998）世界衛生組織使用活體細胞內技術對齒狀顆粒細胞進行染色。苔蘚纖維不僅向外移動2-3毫米，而且它們還顯示出典型的苔蘚纖維沿其軌跡的這一部分擴張。

有大量證據表明，顆粒細胞使用穀氨酸作為其主要遞質，苔蘚纖維擴張和刺激性刺激之間的不對稱接觸將傾向於證實這一概念。然而，苔蘚纖維對其他幾種神經活性物質也有免疫反應。至少有一些苔蘚纖維顯示出對阿片肽強啡肽的免疫反應，它們也對GABA有免疫反應。

圖4

圖5

籃狀細胞

與大多數其他腦區一樣，齒狀回的一些神經元，如顆粒細胞，是興奮性神經元，而其他的則是抑制性神經元。齒狀回中最受研究的抑制性中間神經元型別是錐體籃細胞（圖6和7）。這些細胞一般位於顆粒細胞層和多形層之間的介面上。它們具有錐形細胞體，其直徑（25-35μm）比顆粒細胞（10-18μm）大得多。Ramón y Cajal首先描述了錐體籃細胞具有單一的、主要的刺狀頂端樹突，定向進入分子層，該分子層分為幾個刺狀分支，以及幾個基本樹突，這些樹突分裂並延伸到多型細胞層。籃狀細胞的數量在齒狀回的橫軸或隔顳軸內並不是恆定的。在顳極水平，錐體上葉的籃狀細胞與顆粒細胞之比為1：100，錐體下葉為1：180。在時間水平上，翼上葉為1：150，錐體下葉為1：300。

之所以叫它籃狀細胞，是因為這些細胞的軸突形成細胞周圍神經叢就像基安蒂紅酒瓶的封口一樣形成與顆粒細胞胞體的突觸。齒狀回錐體籃狀細胞與位於顆粒細胞層正下方的其他籃狀細胞一起形成了一個非常密集的終末神經叢，僅限於顆粒細胞層。這個籃狀神經叢的終末是GABA能的，並形成對稱的抑制性接觸，主要位於顆粒細胞頂端樹突的胞體和近端的樹突軸上。對大鼠單個籃狀細胞高爾基染色軸突神經叢的分析表明，它們在橫軸上延伸的距離大於900μm，在間隔軸上延伸的距離大於∼1。5 mm。這種廣泛分佈的軸突神經叢將允許一個籃狀細胞影響多達10，000個的顆粒細胞。

圖6

圖7

苔蘚細胞

多形層含有多種型別的神經細胞。最常見的，當然也是最令人印象深刻的是苔蘚細胞（圖8和圖9）。這種細胞型別可能是Ramón y Cajal所說的位於他的“梭形細胞亞區”的“星狀或三角形”細胞，並且無疑是Lorente de Nó所說的“修正的金字塔”。苔蘚細胞現在的名字來自Amaral（1978），他使用高爾基方法研究了這個神經元和其他多形層的神經元。苔蘚細胞胞體較大（25-35μm），常呈三角形或多極。三個或三個以上的粗樹突起於細胞體，並在多形層內延伸很長的距離。每個主樹突分出一次或兩次分支，通常產生幾個側枝。雖然大多數樹枝留在多形層內，但偶爾會有樹枝穿透顆粒細胞層進入分子層。大鼠中的苔蘚細胞樹突幾乎從未進入鄰近的CA3區。

苔蘚細胞最明顯的特徵是其近端的所有樹突都被非常大和複雜的刺所覆蓋，即所謂的帶刺的突起（圖9）。這些是苔蘚纖維軸突的特殊終末部位。雖然在CA3錐體細胞的近端樹突上也可以觀察到刺狀突起，但它們永遠不會像苔蘚細胞上的突起那樣密集或複雜。苔蘚細胞的遠端樹突具有典型的有蒂刺，看起來不如海馬錐體細胞遠端樹突上的刺密。

苔蘚細胞投射

分子層的內三分之一（圖2）接收專門來自多形層中的神經元的投影。由於這種投射在大鼠齒狀回的同側和對側均有投射，因此被稱為聯合/連合投射。如上所述，這種投射的連合部分並不存在於靈長類動物的大腦中。從神經軌跡追蹤研究中有大量證據表明，這種投射幾乎完全來自多形層的細胞，主要來自苔蘚細胞。苔蘚細胞對穀氨酸呈免疫反應的事實（Soriano和Frotscher，1994）進一步證實了聯合/連合投射是興奮性的這一概念。Scharfman（1994）對顆粒細胞上苔蘚細胞突觸的興奮性進行了直接的電生理學證明。Scharfman（1995）還證明苔蘚細胞既支配顆粒細胞又支配GABA能中間神經元。還應注意的是，大鼠連合連線的一小部分似乎來自GABA能神經元。

圖8

圖9

從苔蘚細胞到顆粒細胞的“反饋”投射有許多有趣的特徵。首先，位於齒狀回任何特定水平的苔蘚細胞的投射沿縱軸廣泛分佈，從起始點起在間隔和時間上都是如此。齒狀回中任何特定的隔顳點的軸突可以支配多達75%的齒狀回長軸。其次，在起源的隔顳軸到分子層的投射非常弱，但在逐漸更遠的水平上變得越來越強。苔蘚細胞是來自同一水平的顆粒細胞的大量神經支配的接受者（透過苔蘚纖維側支進入多形層），似乎苔蘚細胞將顆粒細胞的集體輸出從一個隔顳軸水平傳遞到位於齒狀回遠端水平的顆粒細胞。

傳入投射

內嗅皮層向齒狀回的投射

齒狀回透過所謂的穿質通路接受來自內嗅皮層的主要輸入。向齒狀回的投射主要來自內嗅皮層II層的細胞（圖1），儘管投射的一小部分也來自V層和VI層。內嗅皮層投射終末嚴格限制在分子層的外部三分之二，在那裡它們形成不對稱突觸，佔軸棘終末總數的近85%。這些接觸主要發生在顆粒細胞的樹突棘上，儘管少量的穿透路徑纖維也在GABA陽性中間神經元的軸上形成不對稱突觸。

根據起始區、終止方式和化學染色的情況，穿質通路可分為兩部分。在大鼠中，這兩個分支被稱為外側和內側穿質通路，因為它們分別起源於內側內嗅區和外側內嗅區。有趣的是，雖然這些投射的起源細胞看起來非常相似，它們投射的光鏡外觀難以區分，但它們確實顯示出實質性的組織化學和化學神經解剖學差異，這些差異在很大程度上仍未被探索。起源於外側內嗅區的穿質路徑纖維終止於分子層最淺的三分之一，而起源於內側內嗅區的纖維終止於分子層的中間三分之一。這些終端區很容易被經典的Timm‘s染色方法區分開來，該方法顯示在分子層的外1/3處有密集的染色，在中間1/3處幾乎沒有染色，在內1/3處有與連合/結合連線有關的深色染色（圖2）。來自內嗅皮層兩個區域的投射支配著整個分子層的橫向範圍。齒狀回分子層內的細小軸突分支（0。1μm）呈週期性變化，粗細為0。5~1。0μm，大部分內嗅皮層II層棘狀星狀細胞在間隔-顳葉方向突起長達2 mm，在分子層形成片狀軸突。

雖然人們通常認為來自內嗅覺皮質的穿質通路纖維是唯一到達齒狀回的海馬區輸入，但現在清楚的是，至少微小的投射也出現在懸垂前和副懸丘。這些纖維進入齒狀回的分子層，並在穿行於外側和內側穿質路投射之間的區域內分支。小葉前軸突往往比內嗅皮層的軸突粗，並在分子層形成放射狀走行的側枝。事實上，目前還不知道這些纖維支配的是哪些細胞，也不知道它們使用的是哪種型別的遞質。由於丘腦前束接受丘腦前核的唯一直接輸入，這些纖維提供了一個潛在的聯絡，透過它丘腦資訊可以到達齒狀回。

基底前腦傳入：隔核的投射

齒狀回從皮質下結構接受的輸入相對較少。最強大的是隔核的投射。間隔投射來自內側隔核和Broca斜角帶核的細胞。隔纖維大量支配多形層的細胞，尤其是顆粒細胞層附近的狹窄區域。隔纖維稀疏地分佈在分子層中。

隔核投射到齒狀回的大部分纖維是膽鹼能的。投射到海馬結構的內側隔核和斜角帶核中，膽鹼能細胞的比例分別為30%~50%和50%~75%。許多其他投射到齒狀回的隔核細胞是GABA能的。這種不同的間隔投射最有趣的方面是膽鹼能和GABA能成分針對不同型別的細胞。隔區GABA能投射的纖維優先終止於其他GABA能非錐體細胞，如齒狀回的籃狀錐體細胞，它們形成對稱的、可能是抑制性接觸。GABA能間隔終末最重的是位於多形層的中間神經元。相反，膽鹼能隔膜向齒狀回的投射主要終止於顆粒細胞，在樹突上形成不對稱的、可能是興奮性的接觸，主要是在分子層的內側三分之一。只有5-10%的隔區膽鹼能突觸位於齒狀間神經元上。大型苔蘚細胞由膽鹼能纖維支配。