堅持學習|中國E2B (R3)區域指南淺解（下篇）
“
前情回顧：上一篇詳細介紹了中國E2B R3區域指南的具體內容，較ICH E2B （R3）增加了19箇中國區域元素。正式指南釋出前的兩次修訂中，我們也看到中國區域指南的不斷演變，從最初僅針對上市後，到現在兼顧臨床和上市後的安全報告遞交，從大範圍修改ICH資料元素，到接納所有的ICH資料元素，僅增加區域元素，再進一步修正完善其業務規則。這其中仍有存疑的地方待廣泛討論，E2B還有一週的時間即正式實施，將會為整個行業帶來哪些影響呢？
”
01 區域指南的存疑點
1. 相關性評估標準
本次中國E2B （R3）區域指南問答檔案［1］中，關於相關性評價有一處解答，如下圖所示。
問答中指出，在用2分法對應6分法時，建議將“否”對應為“可能無關”。也就是明確“可能無關”認定為無關，則無需上報。
而在2018年4月27號，由CDE釋出的《藥物臨床試驗期間安全性資料快速報告標準和程式》［2］中提到，只要是“不能排除與試驗藥物相關的，也應該進行快速報告“。那麼”可能無關“則屬於無法排除與藥物的相關性的，則需要上報。
二者存在明顯不一致，那是不是可以按最新的區域指南執行。但當我們回溯“G。k。9。i。r。CN。2 評估結果”時發現，當報告分類為“C。1。CN。2=12， 上市後境內報告”時，該欄位為必填。僅為上市後報告的要求，上市前的報告仍沿用427公告要求進行上報。
針對同一個問題，國家上市前後的監管要求並不統一，無形中給企業增加合規成本，但畢竟藥物警戒是近兩年才開始關注的，法規還在不斷完善、融合，當然在此過渡階段，我們也可以看下其他國家如何規定？
FDA曾在2012年釋出過一個指南檔案“
Guidance for Industry and Investigators。 Safety Reporting Requirements for IND and BA/BE Studies
”［3］，裡面就
可疑的不良反應
有過如下說明：
所謂“可疑”，應提供合理的可能性（reasonable possibility），即有證據證明藥物與不良反應間的因果關係。透過以下例子可以看出FDA對此的解釋。即便報告者認為有關，但申辦方並未找到證據，無需上報。
因此，“可能無關（unlikely related）”的報告，是無法排除相關性，但也無法提供足夠證據證明相關性的報告，按照FDA要求，則不應上報。
2. 再開展增加適應症臨床試驗的上市後產品如何上報？
本次釋出的中國區域指南前言中提到指南的適用範圍如下圖所示。
如C。1。CN。2報告分類，對上市後藥品的定義將直接影響報告的範圍。臨床試驗中使用已上市藥品，比如，上市藥品開展IV期，或增加適應症，或開展的一致性評價的BE試驗，又或是重點監測等臨床試驗中發生的不良反應，是否需要同時上報CDE和ADR中心資料庫？如果未來採用了E2B R3傳輸，則報告分類將如何進行選擇。相信該問題已經困擾了很多企業，那麼，即便不是在E2B R3中加以說明，是否也應在法規中明確定義。
02 區域指南實施的影響
個例安全性報告的收集是形成風險訊號的重要來源。結構化規範化的資料有利於有效整合，加以分析利用，挖掘藥品的潛在風險。ICH釋出的E2B R3恰恰是提供了一個統一標準的資料模板，使資料的收集、使用、交換等更規範，不同國家和地區的企業和藥監機構傳輸更為高效便捷，更加有利於監管機構對同一品種的安全性資訊進行核查、比對，關注藥品風險，提高監管效率。而E2B R3的實施也會給中國藥物警戒行業將帶來極為深遠的影響。
1.
監管機構應對的機遇與挑戰
我國作為一個人口大國，藥品不良反應報告通常由基層醫療機構逐步上報，隨著資訊化和網際網路的普及，2018年全國藥品不良反應監測網路共收到藥品不良反應/事件報告已達149。9萬份［4］，自1999年至今，已有累計1368萬份報告。對於如此大規模的資料，ICH E2B 規範將更有力地提高資訊交流的效率，資料的結構化、標準化更有利於統計分析，從海量的資料中，快速發現真正的有價值的風險訊號，並及時採取控制措施，確保群眾用藥安全。
為了保證E2B R3的貫徹執行，國家相關部門應從法規制訂、已有資訊系統升級改造、人才引進和培訓組織等方面投入精力和財力，積極引導和要求在華內資和外資企業的參與和實施。
2.
中國境內MAH面臨前所未有的監管高要求
E2B規範的報告遞交對企業藥物警戒能力提出更高要求，企業需要做好基礎裝置搭建，專業人才儲備以滿足即將到來的工作需求。
現階段大部分企業藥物警戒資訊化系統的缺失不僅無法滿足未來E2B R3實施要求，而且將導致在報告處置管理、存檔、主動風險評估、PV工作的合規管理和體系建設方面遇到專業挑戰，將越來越難以滿足監管部門的法規要求和MAH主體責任。
當前合規門檻越來越高，企業一方面需要滿足日益嚴格的自發報告收集要求，同時不同來源報告在格式、內容上的統一化也十分重要。企業應未雨綢繆，越早選擇與監管部門匹配的E2B格式化資料，越有利於主動適應監管變化，掌握這一過程的主動權和話語權，從而在激烈的競爭中獲得先機。
對於有境外業務的企業，實施E2B規範也有利於企業在境外藥物警戒工作的合規性，滿足境內外資料傳輸、遞交要求，獲得更多市場機會。
其實，對於中國企業最大的機遇就是可以一步到位，直接購買具備E2B R3能力的系統，無需再像歐美等國家經歷從R2到R3的技術變革。而技術的一步到位，不代表人員的藥物警戒力能快速跟上，這才是中國企業最大的挑戰所在。
3.
中國E2B (R3)區域指南實施，為在華MNC帶來的機遇
3。1。 報告將更容易遞交
外企總部多數已有安全資料庫，且具備E2B電子傳輸和遞交的基本功能，但由於中國法規落後，無論是反饋資料接收處理，境外行列表上報，還是直報系統上報個例報告，均非E2B方式，徒增大量人工線下工作量。隨著中國E2B R3的實施，安全報告可直接採用E2B傳輸和遞交，更加快捷、高效，節約人力。
3。2。 上市前後法規統一
在中國上市前和上市後安全報告遞交由不同機構分管，既往法規要求不一致，資料庫也不同，由於不統一，所導致企業要分別滿足兩個監管部門的要求，會耗費大量溝通成本，且需要設定多個管理流程。隨著中國E2B R3的實施，上市前後均適用一套規則，採用統一資料庫，將大幅降低溝通和管理成本。雖然我們在解析區域指南時發現仍存在未融合之處，但大趨勢是不變的。
4.
機遇與挑戰並存，在華MNC將面臨與日俱增的合規成本
成本一：高昂的系統升級/部署成本：
1）中國藥監與ICH接軌，直接跳過E2B R2升級至E2B R3，
2）較ICH標準，新增19箇中國特有的區域拓展欄位，外資企業亟需快速升級改造總部系統，以具備生成滿足中國區域指南要求的XML檔案。升級成本極為高昂，這也使得更多的MNC傾向於選購本地的合規工具/解決方案，價效比高，且滿足中國法規要求。
成本二：攀升的人力成本：
按個例提交：
指南問答檔案中明確自 2019 年 7 月 1 日起，境外嚴重報告即可透過閘道器傳輸或線上形式按個例提交。較之行列表，逐例遞交所帶來的工作量急劇增高，MNC需具備足夠的人力儲備或尋求外包解決方案應對，工作量增高直接導致成本激增。
翻譯工作：
由於外企資料處理流程的特殊性，境內報告需翻譯為英文傳送HQ，HQ處理後必須再翻譯中文遞交中國監管，境外報告除個別資訊外，其他均強制要求中文遞交，翻譯工作量是否有人力儲備足以應對。
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E2B R3區域指南的制訂與實施，不單單影響到資料庫的設計或改造，更直接影響到整個藥物警戒行業的發展方向。E2B發展歷史二十多年，伴隨著歐美日等國家地區藥物警戒行業的日漸成熟，趨於完善。中國E2B R3區域指南的實施，更是開啟了中國藥物警戒工作的新紀元，無論從企業還是個人來講，抓住機遇，快速提升自身的藥物警戒能力，才能實現跨越式發展。中國E2B R3區域指南的學習暫告一段落，隨著明年中國E2B R3的開始實施，對此的探討還將持續。解讀不當之處，歡迎拍磚，有問題也可以留言，期待和小夥伴們一同學習，思考和成長。
參考文獻：
［1］NMPA。 關於釋出《個例安全性報告E2B（R3）實施指南》的通知 ［EB/OL］。
http：//www。
nmpa。gov。cn/WS04/CL2199
/371413。html。2019-11-22
［2］NMPA CDE。 關於釋出《藥物臨床試驗期間安全性資料快速報告的標準和程式》的通知。 ［EB/OL］。
http：//www。
cde。org。cn/news。do？
method=viewInfoCommon&id=314449
。 2018-04-27
［3］ FDA。 Guidance for Industry and Investigators。 Safety Reporting Requirements for IND and BA/BE Studies，［EB/OL］。
https：//www。
fda。gov/regulatory-info
rmation/search-fda-guidance-documents/safety-reporting-requirements-inds-and-babe-studies。December
2012，
［4］國家藥品監督管理局關於釋出國家藥品不良反應監測年度報告（2018年）的通告。［EB/OL］。
http：//www。
nmpa。gov。cn/WS04/CL2138
/359373。html。2019-10-18
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