【專業聽力學】遺傳性聽力損失

前言：

在日常工作中，很多寶媽寶爸總想知道為什麼自己的寶寶會有聽力問題，很多也都給寶寶做了耳聾基因測試，然而這方面國內的專業文章極少。這篇文章是大熊翻譯整理自Jane R。 Madell和Carol Flexer的《Pediatric Audiology Diagnosis， Techology， and Management》（第二版）第三章 Genetics of Hearing Loss，對英文原版教材感興趣的也可以聯絡大熊，可以發給大家PDF版本。

不過首先宣告，這部分知識專業性較高，也比較硬核，歡迎大家閱讀、討論、指正，謝謝！

關鍵知識點：

一半以上的兒童聽力損失是遺傳性的。

任何患有感音神經性聽力損失的兒童均應進行遺傳學檢查。

大約70%的遺傳性感音神經性聽力損失是非綜合徵型的。

最常見的先天性非綜合徵型感音神經性聽力損失是GJB2基因突變。

視力減退、甲狀腺疾病、暈厥發作、色素沉著異常和血尿意味聽力損失是遺傳性綜合徵的一部分。

臨床基因檢測可以發現導致綜合徵型和非綜合徵型聽力損失的部分基因。

建議個人/家庭在做聽力損失基因檢測前/後找專業人士進行遺傳諮詢。

先天性聽力損失的發生率約為1。4‰（出生時）和3。5‰（至青春期），因此是一種發生率很高的出生缺陷，而遺傳因素是導致大約50%兒童聽力損失的原因。我們對在聽力和耳聾中發揮關鍵作用的基因的瞭解已經有了成倍地增長。約一半非綜合徵型隱形遺傳聽力損失是由於GJB2基因突變引起，該基因的作用是編碼“間隙連線蛋白26”（Connexin 26， Cx26）。GJB2基因突變的檢測已經應用了很多年並且大大地促進了我們對於先天性聽力損失的病因學的瞭解，聽力損失病因的診斷對聽障人群、家屬和醫生的醫療決策有重要影響。基因檢測和遺傳評估可以簡化診斷、預後和復發風險的評估、以及醫生的治療方案，另外，這些資訊可以幫助聽障人群瞭解他們的聽力損失的原因和遺傳可能性。

基礎遺傳學和遺傳規律：

染色體，是每個細胞內的遺傳資訊的整合結構，每個細胞內都有23對染色體，每一對染色的一條遺傳自母親，另一條遺傳自父親。基因是染色體的片段，為身體的成長、發育和功能提供指導。由於染色體是成對的（父母各提供一條），因此每個基因也都是成對的，一對基因可能並不相同，這個不同我們叫做“變體”（Variant），當基因發生變化成為一個新的變體時，我們把這個過程叫做基因突變（Mutation）。遺傳性疾病就是基因變體改變了對身體的正常指導的結果。在一對基因中，如果其中一個發生改變導致的問題被稱作顯性（dominant）遺傳性疾病，因為這個“改變的”基因比“正常的”基因發揮優勢作用；其它的則被稱為隱性（recessive）遺傳性疾病，只有當一對基因都是相同的變體才會發生。當我們提到“遺傳”時，是指從父母一方或者雙方透過遺傳物質傳給孩子，儘管父母和其它的親屬可能並沒有相關臨床表現。圖1-4分別說明了幾種不同的遺傳方式。

圖1 顯性遺傳性聽力損失

顯性遺傳性聽力損失

是指當一個突變是顯性遺傳時，只要有這個突變存在，那麼就會表現為聽力損失，有顯性遺傳性聽力損失的人的孩子會有50%的機率發生聽力損失。

圖2 隱形遺傳性聽力損失

隱性遺傳性聽力損失：

只有當一對“異常”基因（分別來自父母雙方）同時存在時才會表現出來的，我們叫做隱性遺傳性聽力損失。只攜帶一個“異常”基因的人群我們叫做“攜帶者”（Carrier），但沒有發病表現。如果雙方父母都攜帶一個“異常”基因，那麼他們的孩子有25%的可能性發病，50%的機率為攜帶者。（

圖片來自教材，有錯誤，已做修改。）

圖3 X-連鎖遺傳

X-連鎖遺傳：

X和Y染色體又被稱作性染色體，因為他們的作用是決定一個人的性別。女性擁有兩條X染色體，而男性擁有一條X染色體，一條Y染色體。如果一個突變是X-連鎖的，那麼意味著只存在於X染色體上。由於女性擁有兩條X染色體，如果一條X染色體帶有一個隱性“異常”突變，那麼另外一條X染色體上的正常基因可以發揮作用，沒有聽力損失的表現；如果是男性的X染色體帶有一個隱性“異常”突變，由於另外一條Y染色體上沒有相應的正常基因，那麼該男性則表現為聽力損失。

因此X-連鎖突變導致的聽力損失主要見於男性群體。

如果一位母親的一條X染色體帶有隱性“異常”突變，那麼她的女兒有50%機率為攜帶者，她的兒子有50%出現聽力損失。如果一位父親的X染色體帶有隱性“異常”突變，他本身有聽力損失，但是他的女兒是100%攜帶者，不表現聽力損失，而他的兒子不攜帶該基因。

圖4 線粒體遺傳性聽力損失

線粒體遺傳性聽力損失：

由於線粒體存在於細胞質當中，因此線粒體遺傳均為

母系遺傳

（精子與卵子結合過程中，精子基本只提供細胞核內遺傳物質，線粒體來自於卵子的細胞質）。

這也意味著如果母親的線粒體基因中包含聽力損失突變，她將遺傳給所有的孩子，並且都有可能表現為聽力損失。

如果父親的線粒體基因中包含聽力損失突變，則無法遺傳給任何孩子，也不會表現為聽力損失。

永久性聽力損失的原因

很多因素都可以導致永久性聽力損失，大體可以歸類為遺傳性和非遺傳性因素。據估計，大約一半兒童永久性聽力損失受遺傳因素影響，另外一半由於外界因素或未知因素導致。遺傳性聽力損失可以分為綜合徵型和非綜合徵型。大約1/3遺傳性聽力損失是綜合徵型的，意味著還有其它方面的疾病表現，而非綜合徵型遺傳性聽力損失則沒有其它疾病或問題。

遺傳性聽力損失也可以根據遺傳模式進行分類：大約77%遺傳性聽力損失為隱性遺傳，22%為顯性遺傳，1%為X-連鎖遺傳，一小部分（<1%）為線粒體遺傳，遺傳特徵為母系遺傳（見圖5）。所有的遺傳性聽力損失案例中，基因變體在兒童出生時就存在於每一個細胞中。然而，在很多案例中，尤其擁有顯性遺傳基因變體的人群，會在童年後期甚至成年期才會出現聽力損失。

圖5 聽力損失遺傳模式及相應比例

因為大部分非綜合徵型遺傳性聽力損失（77%）是隱性遺傳的，也就是父母雙方都是“異常”基因的攜帶者但是聽力正常，這就是很多沒有聽力損失家族史的父母的孩子出現了聽力損失的原因

。至少90%先天性聽力損失的兒童的父母是聽力正常的，但其潛在的聽力損失原因可能難以確定，既可能是遺傳性的也有可能是獲得性的，因此也需要重視可能導致聽力損失的非遺傳性因素，這一點非常關鍵。在某些情況下，恰當的干預可以改善聽力損失或者防止聽力損失惡化。

如上所述，遺傳評估是兒童聽力檢查的重要部分，也有研究建議所有感音神經性聽力損失的兒童都需要進行遺傳評估。隨著新生兒聽力篩查的開展，美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）於2002年提出基因篩查和評估指南。這項工作由臨床遺傳學家和遺傳諮詢專員負責，遺傳評估包括家族史、孕期及圍產期相關資訊的採集，完整的兒童醫療記錄和發育史、體格和形態檢查和臨床發現都可以鑑別特殊的危險因素，以便發現綜合徵型聽力損失的其它表現。

如今，

已經多達500多種基因被鑑別出來與綜合徵型或非綜合徵型聽力損失有關

，並且隨著時間的發展，更多的聽力損失相關基因會被發現。隨著我們對遺傳性聽力損失的認識，單基因檢測或基因檢測組合套餐現均已實現臨床應用。醫生和家屬可以根據聽障人士的具體情況和需求討論基因診斷的必要性。例如在綜合徵型聽力損失中，確認性的分子診斷的重要性大大降低，因為根據其它確認的症狀就可以給出明確的臨床診斷。然而，對於非綜合徵型聽力損失，或者某一綜合徵的表現和症狀尚未表現時（例如Usher綜合徵的視網膜色素變性和Pendred綜合徵的甲狀腺異常），基因檢測有助於確定相關基因和遺傳型別並且預估相關臨床表現的發展。

非綜合徵型遺傳性聽力損失

大多數遺傳性聽力損失是非綜合徵型的。在這些案例中，臨床表現僅為聽力損失，或者部分伴有前庭功能障礙。儘管聽力損失和前庭功能障礙並非經常同時發生，很多疾病會同時影響聽覺系統和前庭系統，因為兩者解剖位置相近，結構相似，以及發育來源一致。但是年輕人群的前庭疾病的診斷很有挑戰性。

研究非綜合徵型聽力損失和發現潛在的遺傳性因素的困難之一是極大的遺傳異質性（genetic heterogenecity）

（即同樣表現為聽力損失，但實際上導致問題的基因卻不相同）。儘管一些微小的病理區別可以讓我們區分非綜合徵型聽力損失的部分亞型，依然有太多的異常基因可以導致高度相似的臨床表現。實際上，

人類基因組測序工作已經確認了120多個獨立的基因位點與非綜合徵型聽力損失相關

，在參考彙編中每個位點都被標記為“DFN”，後面接A則表示為顯性遺傳，後面接B則表示為隱性遺傳，後面接X或者無其它字母則表示為X-連鎖遺傳。再跟上一個專門的數字表示在基因測序中的序列順序。

相關基因已經在其中63個位點中被確認，包含27種常染色體顯性遺傳性聽力損失，40種常染色體隱性遺傳性聽力損失，3種X-連鎖隱性遺傳性聽力損失，和2種線粒體遺傳性聽力損失。

上述資料的交叉部分是由於部分基因的不同突變可以表現為顯性遺傳或者隱性遺傳。所有的聽力損失基因位點可以在www。hereditaryhearingloss。org網站查詢，不僅有這些非綜合徵型遺傳基因位點的詳細資訊的總結，也有相關研究資訊。

總體來說，常染色體隱性遺傳性聽力損失通常為語前性聽力損失，而常染色體顯性遺傳性聽力損失常表現為漸進性、語後性聽力損失。其中可能的原因是絕大多數隱性遺傳病中，基因的功能完全喪失；然而顯性遺傳病中，正常基因表達的產物會對異常基因標的產物有一定拮抗作用。

DFNB1相關聽力損失

DFNB1是1994年發現的第一個隱性遺傳性聽力損失基因位點，相關基因為GJB2（Gap Junction Protein β-2），該基因負責編碼間隙連線蛋白26（Connexin 26， Cx26），

GJB2基因突變是導致感音神經性聽力損失最常見的原因，與大約12-24%的兒童永久性感音神經性聽力損失有關

。該基因是全世界聽力損失最常見的遺傳因素之一，當然不同地區有相對不一樣的常見突變。例如，兩種移碼突變（Frameshift mutations），35delG和167delT，在高加索人（在美國2。5%為攜帶者）和阿什肯納茲猶太人（4%為攜帶者）群體中比較常見；

第三種移碼突變，235delC，則是在亞洲人群比較常見，大約1%為攜帶者

。

GJB2基因突變引起的基本是先天性聽力損失，僅有大約4%是遲發性聽力損失，聽力損失程度從輕度到極重度，部分突變，例如M34T和V37I，可能導致相對較輕的聽力損失（正常到中度）。另外，50%以上的GJB2相關聽力損失人群會出現不同程度的聽力加重，並且不同人之間的聽力表現並不相同，即便屬於同一家族，具有相同的基因變體。因此，上述資訊可以對兒童聽力預後有一個大致判斷，但是並不是完全準確。

某些情況下，GJB2基因的突變是常染色體顯性遺傳而不是隱性遺傳，GJB2基因突變引起的顯性感音神經性聽力損失通常發病早，中度至重度，並且漸進性加重比較常見。部分GJB2基因顯性遺傳還可以導致綜合徵型聽力損失，受累人群可有不同型別的面板病變，例如Vohwinkel綜合徵和Keratitis-Ichthyosis-Deafness（KID）綜合徵。

除GJB2基因以外，其它的間隙連線基因突變也會導致聽力損失，例如GJB6基因（編輯Connexin 30蛋白），GJB6基因與GJB2基因相鄰，其位置在部分單一GJB2基因突變的人群中缺失。在美國，1%的聽力損失人群有該突變，並且基本和單一GJB2基因突變同時存在。在西班牙裔、法裔和阿什肯納茲猶太裔群體中發生率較高。也有研究報道GJB2基因正常，而一對GJB6基因均缺失的案例。

DFNB4相關聽力損失

SLC26A4基因突變的綜合徵型聽力損失被稱為Pendred綜合徵，也有非綜合徵型，被命名為DFNB4。

DFNB4人群患有常染色體隱性，非綜合徵型感音神經聽力損失合併前庭導水管擴大症（EVA）和/或Mondini畸形

，但是並沒有Pendred綜合徵中的甲狀腺異常的表現。其導致的聽力損失一般為先天性、雙側、重度至極重度感音神經性聽力損失，偶有輕度至中度的案例，聽力進行性加重和聽力波動也較常見。在少數情況下，聽力損失可能在兒童期發生。約50%案例的家族中有相同病例，僅有20%為SLC26A4基因突變導致的單發病例。

線粒體遺傳性聽力損失

在很多線粒體遺傳性綜合徵（常表現為神經肌肉性疾病）中，聽力損失只是其中一個表現。然而，有兩種線粒體遺傳性聽力損失通常是非綜合徵型的，他們分別由MTRNR1基因（編碼12S rRNA）突變和MTTS1基因（編碼tRNAser）突變引起。因為這兩種該基因位於線粒體染色體上，因此有這種基因突變的家族表現為母系遺傳性聽力損失。然而，在某些家族中，遺傳型別也並非完全明確，例如，

部分MTRNR1基因突變個體，比如1555A>G和1494C>T突變，可能只有使用氨基糖苷類抗生素才會出現聽力損失（例如，慶大黴素、新黴素、阿米卡星、妥布黴素）

。1555A>G突變在在聽障人群中發生率與地域因素和種群起源因素有關：高加索人0。6%，日耳曼人0。7%，亞洲人3。5%，西班牙裔20%。

另外，即便沒有上述突變，當人們接受高劑量氨基糖苷類抗生素治療時也可能導致聽力損失，而存在上述突變的人即便沒有試用氨基糖苷類抗生素也有發生聽力損失的風險。線粒體遺傳性聽力損失變化多樣，發生時間可以從出生到成年晚期；聽力圖可能為水平型、漸降型或者高頻聽力損失；聽力損失可以保持穩定，也能逐漸加重或者波動。如果基因檢測能夠發現MTRNR1基因突變是其聽力損失的原因，那麼他的母系親屬均需要避免導致聽力損失的風險因素。

聽神經病

聽神經病譜系障礙（ANSD）是一種複雜的聽力損失型別，可能存在多種原因，包括外界因素（高膽紅素血癥、早產、缺氧等）以及遺傳性因素。一些遺傳性綜合徵，例如Charcot-Marie-Tooth疾病和Friedreich共濟失調，也與聽神經病有關。有兩個基因，分別為OTOF基因（編碼耳畸蛋白Otoferlin）和DFNB59基因（編碼Pejvakin蛋白），是已知的與非綜合徵型ANSD相關。

OTOF基因突變人群可以表現為ANSD，也可以表現為單純的感音神經性聽力損失，通常表現為語前性、中度至極重度聽力損失，聽力圖可以表現為平坦型、上升性、漸降型以及碗型。

有報道幾個家族的聽力損失僅在發燒的時候有所表現，遺傳學理論認為這是OTOF基因的溫度敏感型突變引起。另外一種OTOF基因突變，Q829X，在西班牙裔人群中常見，可能導致了3%的隱形遺傳性聽力損失。最後，類似大多數ANSD人群，

OTOF基因突變人群的人工耳蝸植入效果比較理想

。

其它非綜合徵型聽力損失相關基因

儘管從個體方面來講，其它能夠導致非綜合徵型聽力損失的基因機率很小，但是從整體層面來說還是佔了遺傳性聽力損失一個不小的比例。隨著對聽力損失遺傳學的研究深入，這些罕見的基因在不斷被發現。

對於單一兒童個體來說，導致聽力損失的基因變體並不容易鑑別，有可能他/她的聽力損失是由某個尚未鑑別的基因突變導致，也有可能是我們並不瞭解的多個基因相互作用的結果。

這也是為什麼我們需要和遺傳學家保持長期聯絡以便能夠跟得上這方面的發展。

綜合徵型遺傳性聽力損失

大約30%患有聽力損失的兒童同時有其它的臨床和物理表現，我們把這種情況定義為某種特定的綜合徵，如今已經確認了400多種綜合徵型的聽力損失，Toriello的專著《Hereditary Hearing Loss and Its Sysdroms》有非常詳細的論述（

大熊有這本書的PDF版本，如有需要歡迎聯絡

）。另外，GeneTests網站也有實時的免費相關資訊，這個網站也可以查詢任何遺傳疾病的可行的基因檢測。

Alport綜合徵

Alport綜合徵（AS）是一種影響腎臟、耳蝸和眼睛的綜合徵，80%為X-連鎖遺傳，15%為常染色體隱性遺傳，5%為常染色體顯性遺傳。該綜合徵發病機率估計為1/50000，其典型症狀是鏡下血尿，並且可以進展為終末期腎病。與Alport綜合徵關聯的聽力損失不是先天性的，初期會影響高頻，隨著時間會影響所有頻率。初發時間一般在童年晚期（常染色體隱性遺傳）或青春早期（X-連鎖遺傳），常染色體顯性遺傳發病時間更晚。X-連鎖遺傳的女性傾向於聽力損失和其它症狀均較輕。

Branchio-Oto-Renal綜合徵

Branchio-Oto-Renal綜合徵（BOR）是一種包含呼吸道、腎臟畸形和聽力損失的遺傳疾病，這是一種常染色體顯性遺傳病，發病機率估計為1/40000~1/700000。這種疾病表現區別很大，即便在同一家族成員之間。鰓弓畸形會導致外耳成杯狀、外耳上/前方瘻管（“耳倉”）、耳前面板標籤（“拴馬樁”）；頸部囊腫或瘻管。腎臟異常可以從輕度腎發育不全到雙側腎臟缺失，然而很多BOR患者沒有腎臟疾病或者沒有腎臟異常的症狀。在極少數案例中，BOR患者會有淚道堵塞需要手術修復。有腎臟缺失的患者也被診斷為Branchiootic綜合徵（BOS），大多數BOR/BOS患者（超過90%）會有不同程度的聽力損失，部分也有影像學異常，例如前庭導水管擴大症（EVA）。該綜合徵型聽力損失可以為混合性（52%），傳導性（33%）和感音神經性（29%），嚴重程度從輕度到極重度，約70%聽力水平穩定，約30%會進行性加重。約40%的個體有EYA1突變，5%的突變位於SIX5基因，小於1%的突變位於SIX1基因，其它的突變尚未明確。

CHARGE綜合徵

CHARGE是該綜合徵包含的主要疾病的首字母縮寫，其中包括眼殘缺（Coloboma）、心臟病變（Heart defect）、後鼻孔閉鎖（Atreaia Chaonae）、生長髮育障礙（Retarded growth and development）、性腺發育不良（Genital hypoplasia）和耳畸形和/或耳聾（Ear anomalies and/or deafness）。聽力損失是CHARGE綜合徵非常常見的一個特徵，可以是感音神經性或傳導性，因為可能存在Mondini畸形或聽小骨畸形；其中感音神經性的部分可從輕度到極重度，傳導性因素會受該人群常見的中耳疾病影響。CHARGE綜合徵的發病機率約為1/8500，絕大多數CHARGE綜合徵是由CHD7基因突變引起，並且是新出現的突變，當然也存在常染色體顯性遺傳方式。

Jervell and Lange-Nielsen綜合徵

患有Jervell and Lange-Nielsen綜合徵（JLNS）的人群會出現先天性耳聾和心臟動脈導管未閉，QT間期延長會導致心律失常，進而導致暈厥或突然死亡，然而現在已經有若干心臟干預方法。儘管整體發病率較低，但有研究表明每250位耳聾兒童中就可能有1位患有JLNS，JLNS是一種常染色體隱形遺傳綜合徵，是由KCNQ1基因突變（90%）和KCNE1基因突變（<10%）引起。患有JLNS的兒童的父母和兄弟姐妹可能患有常染色體顯性遺傳的長QT間期，但是沒有聽力損失，也被成為Romano-Ward綜合徵。

神經纖維瘤病II型

神經纖維瘤病II型（NF2）是一種罕見的疾病，主要特徵為雙側聽神經瘤（一種聽神經和前庭神經的良性腫瘤），可以導致耳鳴，聽力損失和平衡功能失調，發病年齡常見於18-24歲，聽力損失常見為單側，也可能出現多種其它中樞神經系統腫瘤。

NF2基因突變在約60%沒有家族史的人群中可以檢測出，然而在有家族史的人群中，檢出率可高達90%以上。NF2是一種常染色體顯性遺傳疾病，約一半案例為遺傳性的，另外一半為散發突變，沒有該疾病的家族史。

Pendred綜合徵

Pendred綜合徵是一種常染色體隱形遺傳疾病，主要包括聽力損失合併顳骨畸形、後期會出現甲狀腺腫大（可以表現為甲狀腺功能正常或減退）。當發現該綜合徵是由於SLC26A4基因突變引起後 ，Usami等發現很多SLC26A4基因突變是非綜合徵型的，也沒有導致甲狀腺異常（即DFNB4）。

顳骨異常可以導致前庭導水管擴大症（EVA），可能伴有耳蝸發育不缺，包括共腔畸形或Mondini畸形。

Pendred綜合徵和DFNB4導致的聽力損失通常為先天性、雙側、重度至極重度感音神經性聽力損失，偶見輕中度和單側聽力損失，聽力波動也較常見，極少數案例中，聽力損失可在兒童期發生。Pendred綜合徵和DFNB4導致的聽力損失發生率尚不清楚，但似乎是相對常見的原因，尤其在有顳骨畸形的人群中。大約50%Pendred綜合徵人群會有一個SLC26A4基因突變，然而在很多個體中，只有一個突變能夠被鑑別。部分研究表明FOXI1和KCNJ10基因突變與小部分Pendred綜合徵有關，然而目前尚無充分證據表明它們在該疾病中的作用。

Usher綜合徵

Usher綜合徵主要表現包括感音神經性聽力損失和視網膜色素變性（RP），可能存在前庭功能異常。

該疾病根據聽力損失和視網膜色素變性的發生時間和嚴重程度分為三類，並且根據是否存在前庭問題分為USH1和USH2兩種（眩暈、平衡協調失常、學習行走較慢）。視網膜色素變性是一種視網膜的視杆細胞和視錐細胞進行性功能減退。前期會出現夜盲症和管狀視野，後期出現白天視野丟失，但大多數個體不會完全失明。三種類型的Usher綜合徵都是常染色體隱性遺傳。

Waardenburg綜合徵

Waardenburg綜合徵（WS）主要表現為聽力損失以及頭髮、面板和眼睛色素異常。

眼睛顏色可以為灰藍色，或者一隻眼睛有兩種顏色，或者一隻眼睛藍色一隻眼睛正常，部分案例會出現眼間距增寬，又稱為內眥外移。額前一綹白髮或易有少年白也是一種常見的特徵。WS可以分為四種類型，即WS1-4，WS1和WS2最常見，WS1群體擁有所有上述特徵，約60%WS1人群有聽力損失，常為先天性雙側極重度感音神經性聽力損失，其它的型別也會出現單側聽力損失的報道。PAX3基因突變與WS1和WS3有關，WS2是由SOX10和MITF基因突變引起，WS2表現為聽力損失和色素異常，但沒有內眥外移。WS4可由SOX10、EDNRB和EDN3基因突變引起，WS4個體可出現色素異常、內眥外移和先天性巨結腸（腸道肌肉運動不足，導致嚴重便秘和小腸梗阻）。WS在不同個體的表現不同，即使是同一家族的成員呢。WS的發病率約為1/20000-1/40000，大約3%的聽力損失人群有該疾病。WS是一種常染色體顯性遺傳，WS2，WS3和WS4也有常染色體隱形遺傳的報道。

聽力損失的基因檢測

隨著聽力損失的臨床基因檢測專案數量越來越多，能夠參加分子診斷的聽力損失人群比例也越來越高。絕大多數患有感音神經性聽力損失的兒童都應該檢測一下GJB2基因，因為相對來說GJB2基因突變比其它的更為常見，而且其聽力表現區別很大，從輕度到極重度。甚至即便通過了新生兒聽力篩查，也值得做一下該基因的檢測，因為4%的案例是在出生後發病的。如果GJB2基因檢測無異常，下一步可以做一下完整的基因檢測來確認聽力損失的原因，因為其它原因比較罕見。然而在某些特殊情況下，需要考慮一些特定的基因檢測。

如果一個孩子有氨基糖苷類抗生素治療史，並且有母系遺傳的聽力損失的家族史，或者是西班牙裔或者華裔，檢測線粒體MTRNR1和MTTS1基因突變是有必要的。如果一個孩子有顳骨異常例如前庭導水管擴大症或Mondini畸形，那麼需要檢測SLC26A4基因。如果一個孩子診斷為聽神經病，那麼需要測試OTOF和DFNB59基因。OTOF基因突變人群似乎人工耳蝸效果較好，而助聽器效果不理想。如果一個孩子有任何視網膜病變的表現，則需要考慮到Usher綜合徵，早期診斷併合理膳食可以減緩視力下降，也對聽力損失有益。因此，明確診斷病因有助於聽力損失的干預。

還有一些案例可能是由一個或者幾個基因突變引起，因此對於沒有特定表現的聽力損失人群，更廣泛的聽力損失基因篩查組合會更有幫助。

聽力損失的遺傳諮詢

由於很多疾病的病因都有可能存在遺傳因素，因此遺傳諮詢是比較推薦的。

遺傳諮詢是為個人和家庭提供遺傳疾病的性質、遺傳模式、以及可能的影響，以便能夠做出知情的醫療及個人決策。

這個過程包括對患者及其家庭的支援性諮詢，並且可以介紹其它的能夠提供幫助的機構和組織。個人可以因不同原因在不同時間選擇遺傳諮詢。部分人可以在孩子剛被診斷為聽力損失的時候就進行遺傳諮詢來了解病因，以便制定干預決策。其他人可以在做家庭計劃或者為了獲得基因檢測或研究機會的最新資訊的時候進行遺傳諮詢。遺傳諮詢師可以提供關於復發風險、胚胎植入前基因診斷、或產前診斷測試的相關資訊。

如果計劃做基因檢測，那麼可以和遺傳諮詢師討論基因檢測的益處和侷限，也可以請遺傳諮詢師幫助解讀檢測結果。

基因檢測的潛在好處是可以根據是否是綜合徵型來排除或預估其它相關臨床症狀的發展；鑑別遺傳病因也可以確認聽力是否會加重來選擇最合適的干預方案；另外，鑑別遺傳病因也可以幫助父母瞭解復發風險（未來其它孩子發生聽力損失的機率）。

儘管很多基因都與聽力損失有關，如今也能檢測其中很多基因，但基因檢測並不一定能夠給出明確的結論。

例如，一個患有非綜合徵型聽力損失的孩子檢測出GJB2基因突變，也確實與聽力損失有關，但是還有可能存在其它未被鑑別出的突變。另外，基因檢測無法確定預測聽力損失的特徵，包括髮病年齡、進展、嚴重程度以及可能相關的其它臨床表現。

隨著基因檢測的種類越來越多，對於檢測前/後完整諮詢的需求也越來越多。

患者及其家屬應該和遺傳諮詢師討論基因檢測的可能結果，並且家屬應該對基因檢測可能會發現新的疾病的情況做好心理準備

，比如只表現出聽力損失的嬰兒卻診斷出Usher綜合徵，或者發現孩子攜帶與聽力損失無關的其它隱性聽力損失基因等，這中攜帶者狀態可能會對其本身和家庭成員有其它影響。另外，隨著基因組測序的進行，也有可能發現尚未明確意義的其它基因變體（VUS）。遺傳諮詢師一般在患者對未知結果的諮詢方面受過良好訓練，可以有效協助患者討論聽力損失的基因檢測。

聽力損失的基因治療

很多人都對遺傳病的基因治療抱有希望，然而

基因治療卻有幾個無法忽略的實際應用挑戰

，包括如何將正確的基因植入需要它的細胞之中，以及保持植入新基因物質的細胞存活（機體一般會把改變了的細胞當做異物並且摧毀它們）。當然，現在也有成功的案例，例如部分免疫性疾病可以使用基因治療技術改變血細胞獲得理想的效果。

儘管基因治療的發展不如期待的迅速，但依舊在聽力損失方面有一些進步，例如已經有了在哺乳動物的毛細胞中穩定植入基因物質的方法。一項研究表明Atoh1基因植入可以使耳毒性耳聾的荷蘭豬而我內重新生成新的毛細胞。另外，在Usher綜合徵基因治療可以使狗恢復視力，也能夠改善老鼠的視網膜異常。儘管如此，可能還需要10年甚至更久的時間這些方法才能夠應用於人類。

總結

在聽力損失的認識、診斷和干預方面已經有了巨大的進展，尤其在導致聽力損失的基因方面有了很多瞭解。新的技術有助於更多基因的檢測以及更具價效比的檢測方法，但是對於部分患者來說依然有一定的經濟壓力。我們未來的工作希望能夠進一步降低檢測費用，並且更多瞭解影響聽力的基因，這些會幫助聽力損失兒童獲得更好的醫療幫助，包括更準確的診斷和更個性化的干預策略，最終也希望能夠治療好聽力損失。