藥物引起的呼吸抑制：呼吸節律相關靶點|靶點篩選|離子通道|膜片鉗服務|膜片鉗

藥物引起的呼吸抑制：呼吸節律相關靶點

藥物引起的呼吸抑制，是供鎮痛和鎮靜藥物常見的副作用，例如阿片類藥物 （Opioid-induced respiratory depression）。在我們實踐中，也遇到某些天然產物、中藥成分也會產生呼吸抑制的副作用。本位將主要介紹在中樞神經系統中和呼吸節律產生相關的離子通道靶點。

背景介紹：

呼吸是一種重要的生理學過程，從出生直到生命終止基本上都在進行。呼吸節律（respiratory rhythm）在中樞神經系統（CNS）內調控。在哺乳動物中，pre-Bötzinger複合體（pre-BötC）是一種雙側對稱神經網路，由腦幹延髓腹側呼吸群中的一組中間神經元組成，對呼吸節律的產生和調節至關重要。數種配體門控離子通道參與調節了這一重要的生理學過程。

1.穀氨酸受體（Glutamate receptors）

穀氨酸是pre-BötC中主要興奮性神經遞質。PreBötC神經元表達離子型（N-甲基-d-天冬氨酸-NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸-AMPA受體和紅藻氨酸受體）和代謝型穀氨酸受體（mGluR）。

AMPA受體（AMPAR）對於呼吸節律的產生是至關重要的，而NMA受體的直接參並不是呼吸節律發生所必須的。有研究報道，AMPA受體激動劑，可以透過去極化節律性神經元來增加節律頻率，而APMA受體拮抗劑NBQX可完全消除呼吸活動。MK-801是一種NMDA受體阻滯劑，在體外大鼠實驗中，被發現對呼吸節律影響較小。但是，去除細胞外鎂離子而釋放出NMDA通道活性，可以維持即使是在高濃度NBQX下正常呼吸節律。這被認為是NMDA起到了代償作用——NMDARs substitutes the function of AMPARs。

2.

γ-氨基丁酸A型受體

（GABA receptors）

GABA受體（α1和α6）存在於preBötC呼氣神經元（expiratory neurons）上，此類受體可以透過介導強直抑制（Tonic Block），調節在呼氣神經元放電行。

GABA受體調節劑可影響呼吸節律。例如，麻醉劑七氟烷可透過A型GABA受體（GABAAR）抑制或刺激吸氣神經元：在低濃度（0。23和0。47 mM）下，七氟烷刺激preBötC活性，而在0。75 mM和更高濃度下，它抑制preBötC活性；向preBötC雙側微量注射GABAAR激動劑，麝香醇，可阻斷CN XII（舌下顱神經——hypoglossal cranial nerve）的節律。

3.

甘氨酸受體（Glycine receptors）

甘氨酸受體（GlyR）是配體啟用的氯離子通道，調節腦幹中的快速抑制性神經遞質的轉運。甘氨酸受體和GABAA受體的抑制性機制，在呼氣神經元中發揮不同的功能作用：甘氨酸和GABAA受體透過介導強直性抑制（Tonic inhibition），可以調節神經元興奮性；甘氨酸能遞質的傳遞（glycinergic transmission）則則單獨承擔了負責互動抑制（reciprocal inhibition）。

有人研究了七氟烷和士的寧聯合用藥的效果。在七氟烷作用前，給與士的寧（一種甘氨酸受體的拮抗劑）可消除七氟烷對吸氣前神經元（preinspiratory neurons）的抑制作用；七氟烷（0。47mM）與士的寧聯合應用，可顯著增加吸氣前神經元的活性。但是，士的寧尚未被證實在呼吸節律的產生中產生重要影響。

4.

乙醯膽鹼受體(nAChR)

腦幹膽鹼能神經遞質的改變，在體內和體外實驗中，都被證實可以影響呼吸的產生模式（respiratory motor patterns ）。PreBötC中α4-nAChRs的啟用，可調節興奮性穀氨酸能神經傳遞，並使preBötC吸氣神經元去極化，導致呼吸頻率增加。

α4、α7和β2乙醯膽鹼亞型，存在於延髓頭端腹外側區，包括pre-BötC。α4β2型乙醯膽鹼受體介導吸氣和吸氣前神經元的膽鹼能調節，而α7次氯酸鈉僅參與吸氣前神經元的膽鹼能調節。給與低濃度尼古丁（0。2−0。5µmol/L，低至吸菸後動脈血液尼古丁濃度）與脊髓橫切片（The rhythmic， transverse medullary slice），可濃度依賴地增加呼吸頻率； 肌肉型乙醯膽鹼亞型（α1）主要透過增加Na+和Ca+通透性介導肌肉收縮。該通道的拮抗作用會導致肌肉鬆弛，誘發急性呼吸窘迫綜合徵

5.

五羥色胺受體（Serotonin receptors ）

五羥色胺受體，透過作用於不同的受體亞型，在調節呼吸模式方面起著關鍵作用。據報道，5-HT1A受體（一種Gi/o偶聯的代謝型受體）和5-HT3受體（離子型受體）參與調節呼吸節律。使用甲硫醯亞胺或者WAY 100135 （5-HT1A特異性拮抗劑）阻斷5-HT1A受體可誘導興奮性呼吸效應；微量注射5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊不影響呼吸過程，但可阻止（S）-WAY 100135誘導興奮性呼吸效應。

結語：

本位將主要介紹在中樞神經系統中與呼吸節律產生相關的離子通道靶點。同時指出需要嘌呤能受體 （purinergic receptors ），阿片受體（opioid receptors）等非離子通道類靶點，同樣在呼吸節律產生和調節中，承擔著重要的角色。 藥物引起的呼吸抑制，是麻醉處理中，作為提供鎮痛和鎮靜作用藥物的常見副作用，也是新藥研發中心不可忽視的危害作用。

Ref：

1。 Muñoz-Ortiz J， Muñoz-Ortiz E， López-Meraz ML， Beltran-Parrazal L， Morgado-Valle C。 Pre-Bötzinger complex： Generation and modulation of respiratory rhythm。 Neurologia （Engl Ed）。 2019 Sep；34（7）：461-468。 English， Spanish。

2。 Morgado-Valle C， Feldman JL。 Depletion of substance P and glu-tamate by capsaicin blocks respiratory rhythm in neonatal ratin vitro。 J Physiol。 2004；555：783—92。28。

3。 Takita K， Morimoto Y。 Effects of sevoflurane on respiratory rhythm oscillators in the medulla oblongata。 Respir Physiol Neu-robiol。 2010；173：86—94。36。

4。 Shao XM， Feldman JL。 Respiratory rhythm generation and synaptic inhibition of expiratory neurons in pre-Bötzinger complex： differential roles of glycinergic and GABAergic neural transmission。 J Neurophysiol。 1997 Apr；77（4）：1853-60。

5。 Shao XM， Feldman JL。 Central cholinergic regulation of respiration： nicotinic receptors。 Acta Pharmacol Sin。 2009 Jun；30（6）：761-70。 doi： 10。1038/aps。2009。88。

6。 Hollenhorst MI， Krasteva-Christ G。 Nicotinic Acetylcholine Receptors in the Respiratory Tract。 Molecules。 2021 Oct 9；26（20）：6097。

7。 Hollenhorst MI， Krasteva-Christ G。 Nicotinic Acetylcholine Receptors in the Respiratory Tract。 Molecules。 2021 Oct 9；26（20）：6097。 doi： 10。3390/molecules26206097。

8。 Papke RL。 Merging old and new perspectives on nicotinic acetylcholine receptors。 Biochem Pharmacol。 2014；89（1）：1-11。 doi：10。1016/j。bcp。2014。01。029