新型抗血小板藥物 | 可有效防止血栓形成，且出血風險小

最新一期頂尖學術期刊

《科學轉化醫學》

發表的一篇論文中，芝加哥伊利諾伊大學的科學家杜曉平領銜研發出了

一種有效的新型抗血小板藥物

，治療中不會引起過多出血的不良反應。該研究小組設計了脂質穩定的高負載肽奈米顆粒（HLPN），可將多肽藥物M3mP6 HLPN有效的遞送到體內進行治療。

該藥不僅可以有效地防止血栓形成，而且出血風險最小，該藥還可以治療小鼠的心肌缺血/再灌注損傷。

以血栓形成為基本病理特徵的心腦血管疾病導致的死亡人數比世界上任何其他疾病都要多。

血小板在生理上介導止血血栓的形成以防止出血，但在閉塞性血栓形成的發展中也至關重要。

因此，抗血小板治療對於血栓性疾病的治療以及預防侵入性血管手術患者的血栓形成至關重要。

血小板的粘附，聚集和擴充套件是血栓形成的關鍵因素，通常包括兩個階段，即不穩定的第一階段和穩定的第二階段，這兩個階段由不同的訊號轉導控制。

傳統的抗血小板藥物比如阿司匹林，氯吡格雷，替卡格雷和坎格雷洛等對以上兩個階段都有作用，在治療的同時，它們完全阻斷了血小板活化，在抑制血栓形成的同時，影響正常止血並帶來出血的副作用。

該研究小組將創新的HLPN遞送系統與基於肽的外向內訊號抑制劑相結合，設計的新藥M3mP6 HLPN在人類完整血小板上破壞整合素αIIb/β3由外向內訊號轉導，能夠特異性地阻止第二階段的發生而不影響第一階段。他們證明M3mP6 HLPN具有抑制閉塞性血栓形成的能力，而在小鼠和狗中使用三種不同的出血測定法卻未觀察到不良止血效果。在臨床使用或開發中，這種潛在的臨床有用藥物可能優於當前的抗血小板藥物。

該研究小組設計的是一種新型的肽藥物。儘管天然肽通常毒性低，特異性高，但開發這種藥物的成功案例卻很少，主要原因是無法有效地將肽遞送到體內細胞中。該研究小組開發了脂質穩定的高負載肽奈米顆粒（HLPN），有效地將肽藥物M3mP6 HLPN遞送到細胞內。HLPN的主要成分是兩親性肽，能夠自組裝形成膠束奈米顆粒。肽膠束奈米顆粒被低百分比的磷脂醯膽鹼所穩定，並受到與1，2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DSPE）連線的聚乙二醇（PEG）的保護，形成了親水性外層（圖1）。M3mP6包含關鍵的ExE基序，其N端苯丙氨酸被肉豆蔻醯化。C末端丙氨酸變為亮氨酸，其長的疏水側鏈有助於將更高濃度的肽和脂質一起堆積到奈米顆粒中（圖2）。脂質穩定化的M3mP6 HLPN含有高達70％（mol / mol）的肽，可實現> 10 mM的高肽濃度，適用於大劑量靜脈注射。更重要的是，脂質穩定的HLPN還大大促進了肽藥物進入細胞，與單獨的肽相比，可比的抗血小板功效所需的肽要少得多。這些優越的特性使M3mP6 HLPN在體內具有強大的抗血栓形成作用。

圖1

圖2

M3mP6 HLPN本身不僅是一種有效的抗血栓形成劑，而且還可以與當前臨床使用的抗血栓藥物聯合使用，發揮驚人的協同作用。當與阿司匹林 （Aspirin） 和P2Y12抑制劑坎格雷洛 （Cangrelor）聯合使用時，M3mP6 HLPN不會增加出血風險，這表明這種協同作用有可能將抗血栓形成的藥效提高到目前抗血小板治療不可能達到的程度，而不會導致出血的風險 （圖3）。此外，M3mP6與小劑量坎格雷洛的組合不僅增強了抗栓藥的療效，超過了臨床上最大劑量坎格雷洛所能達到的效果，而且消除了與大劑量坎格雷洛相關的出血風險 （圖4）。因此，M3mP6 HLPN與低劑量的P2Y12抑制劑聯合使用代表了一種新的抗血栓形成策略，對提高臨床療效具有重要意義。

圖3。 （A） 比較M3mP6 HLPN（10μmol/ kg，術前15分鐘），阿司匹林（4。3 mg / kg，術前2小時口服）和M3mP6 HLPN 加阿司匹林。（B）比較M3mP6 HLPN（5μmol/ kg，程式前15分鐘），大劑量阿司匹林（36 mg / kg，在程式前1小時腹腔注射）和M3mP6 HLPN加大劑量阿司匹林。（C）比較M3mP6 HLPN（10μmol/ kg）與 高劑量坎格雷洛（30μg/ kg），高劑量坎格雷洛（30μg/ kg）加M3mP6 HLPN，低劑量坎格雷洛（10μg/ kg），低劑量坎格雷洛（10μg/ kg）加M3mP6 HLPN。

圖4。 M3mP6不會在手術的小鼠動脈穿孔模型中引起出血和犬頰粘膜出血時間（BMBT）測試。（A）新的小鼠手術出血模型插圖。（B）比較M3mP6 HLPN（10μmol/ kg），高劑量坎格雷洛（30μg/ kg），高劑量坎格雷洛加M3mP6 HLPN，低劑量坎格雷洛（10μg/ kg），和低劑量坎格雷洛聯合M3mP6 HLPN在外科手術出血的動脈穿孔模型中。（C）BMBT測試M3mP6 HLPN對犬的止血作用。

該研究的主要侷限性是體內資料主要來自小鼠，雖然在整合素外-內訊號轉導和b3胞質域序列方面與人類相似，但小鼠在血栓形成和炎症方面與人存在差異。未來的臨床前安全性研究和臨床試驗應證明本研究中的新藥和策略是否適合患者使用。

總而言之，該研究小組開發了一種新型抗血小板策略，其中M3mP6 HLPNs與低劑量的當前抗血小板藥物聯合可顯著增強抗血栓形成的功效，同時將出血風險降至最低。

參考文獻：Science Translational Medicine 15 Jul 2020：Vol。 12， Issue 552， eaaz7287

本文作者 | 王紅衛 博士 聯埠資訊編輯部主編

【速遞】新型抗血小板藥物 | 可有效防止血栓形成，且出血風險小