1型糖尿病的發病機制是什麼？里程碑研究找到外分泌基因作用證據

近日發表於《自然》雜誌的一篇論文中，加利福尼亞大學聖地亞哥分校（UCSD）醫學院的研究人員，

在細胞水平上繪製出導致1型糖尿病發病的遺傳變異基礎。

該研究第一作者Joshua Chiou博士表示：“

這是找到治療方法逆轉病程並最終完全預防疾病的關鍵一步

。”

這項研究為外分泌胰腺在1型糖尿病發病機制中的作用提供了支援證據，確定了特定細胞型別中的遺傳變異是1型糖尿病發病的重要因素；同時，強調了全基因組關聯研究（GWAS）和單細胞表觀基因組學（single-cell epigenomics）這兩種方法，有助於理解複雜疾病的細胞起源。

1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，患者的免疫系統會錯誤地攻擊自身胰島β細胞，導致β細胞功能逐步受損和死亡，最終患者需要依賴外源性胰島素來進行治療。

對於1型糖尿病遺傳易感人群，在出現明顯高血糖症狀前，疾病已經開始發展

，主要表現為自身抗體（抗胰島素和抗胰腺抗體等）的出現和糖耐量異常。在這期間，胰腺中的β細胞基本上仍完好無損，這為干預和儲存β細胞提供了一個至關重要的視窗。

1型糖尿病比2型糖尿病少見，但其患病率正在上升，目前缺乏為高危人群預防1型糖尿病發病的方法。

圖片來源：123RF

人們對1型糖尿病的發病機制瞭解甚少，包括自身免疫是如何被觸發的

。由於這種疾病具有很強的遺傳性，因此近年來科學家開展了多項全基因組關聯研究（GWAS），尋找可能有關的遺傳密碼差異。這種方法透過比較具有相同疾病或症狀患者的整個基因組，已經確定1型糖尿病風險的遺傳變異大部分位於基因組的非編碼區。

據報道，此次這支研究小組進行了迄今為止最大規模的1型糖尿病GWAS，同時結合了單細胞表觀基因組學（single-cell epigenomics）的分析方法。具體來說，他們一共分析了520，580個基因組樣本，確定了69個新關聯訊號。接下來，繪製了胰腺和外周血細胞中的448，142個順式調控元件（基因內或附近的非編碼DNA序列）的表觀基因組圖譜，這一圖譜詳細描述了細胞中的基因如何以及何時開啟和關閉，從而生產行使不同細胞功能的蛋白質。

▲某些遺傳變異調節的基因具有特殊胰腺外分泌功能，影響1型糖尿病的發生風險（圖片來源：參考資料［1］）

“透過結合GWAS與表觀基因組圖譜，我們能夠確定與1型糖尿病相關的遺傳變異在不同型別細胞中的功能，並發現了胰腺外分泌細胞在疾病中有可預測的因果作用，再透過實驗進行驗證。”研究通訊作者Kyle Gaulton教授解釋。其中，胰腺外分泌細胞產生酶分泌到小腸，在小腸中幫助消化食物。

本研究作者之一Maike Sander教授表示，這是“具有里程碑意義”的一項研究，這些發現代表了研究人員對理解1型糖尿病病因的重大飛躍，意味著

胰腺外分泌細胞的功能障礙可能是1型糖尿病的主要原因，也為進一步確定哪些外分泌基因可能在發病機制中發揮作用提供了路線圖

。

參考資料：

［1］ Chiou， J。， et， al。 （2021）。 Interpreting type 1 diabetes risk with genetics and single-cell epigenomics。 Nature。 Published。 https：//doi。org/10。1038/s41586-021-03552-w

［2］ Genetic tools help identify a cellular culprit for type 1 diabetes。 Retrieved May 19， 2021， from https：//medicalxpress。com/news/2021-05-genetic-tools-cellular-culprit-diabetes。html

▎藥明康德內容團隊編輯

⤵️喜歡我們的內容，歡迎關注@藥明康德！或者點贊、評論、分享給其他讀者吧！