15秒止血！“寄生惡魔”藤壺顯奇效，MIT趙選賀團隊研製新型生物膠水，效果遠優於市售止血劑 | 專訪
BBC 紀錄片《地球脈動》第六集《冰封世界》中有這樣一副畫面：在南極半島的部分水面解凍後，便進入了捕撈季，不遠萬里游到這裡的座頭鯨，往往會瘋狂捕食蝦群，甚至是日夜不停地 “作業”，因為一旦海洋結冰它就無法覓食。
圖 | 捕撈蝦群時的座頭鯨（來源：紀錄片截圖）
坐頭鯨捕蝦的動作非常猛烈，翻騰起很大的水浪，但即便是不分晝夜的翻騰，粘附在它表面的藤壺，依然穩立風浪之中。如下圖，座頭鯨身上和尾部的白點，正是藤壺本尊。
圖 | 藤壺黏在坐鯨身上（來源：紀錄片截圖）
人們很早就注意到藤壺這種獨特性，但此前研究很少將其用在止血上。據統計，出血過多導致了每年約 200 萬人的死亡。那麼是否可以控制出血？
當前，臨床一般使用區域性止血藥物，其原理是讓血液內凝固增速。但是假如血液凝固速度趕不上傷口流血速度，止血藥的效果也會大打折扣。
基於此，科學家們已經發明出相關生物粘合劑，其原理是透過粘連密封出血組織來實現止血。但在當前的生物粘合劑中，往往需要施加長期穩定的壓力，或者提供紫外線照射才能實現粘附，因此很難良好地用於臨床。
圖 | 粘附在貝殼上的藤壺（來源：Pixabay）
當地時間 8 月 9 日，一項新成果的誕生，意味著上述難題已得到攻克。
當天，麻省理工學院（MIT）機械工程系教授趙選賀團隊，聯合梅奧診所的克里斯托夫 S。 納布茲迪克（Christoph S。 Nabzdyk）團隊，在 Nature Biomedical Engineering 發表了題為《由藤壺膠啟發的糊狀物快速且不依賴凝固的止血密封》的論文。
圖 | 相關論文（來源：Nature Biomedical Engineering）
該論文介紹了一種生物膠水，具備和藤壺膠樣的類似特性，止血效果快速且牢固，而且不依賴體內凝血機制。
圖 | 生物膠水圖（來源：Nature Biomedical Engineering）
據悉，雙面膠微粒和疏水油基質混合之後，能變成一種可注射糊劑，並和富含脂質以及粘合蛋白的藤壺，具有相似的功能。其中，疏水性油基質可起到排斥血液的作用，使生物粘合劑微粒相互作用，並與生物組織表面進行快速、牢固的交聯。
圖 | 從左到右：論文第一作者兼共同通訊作者陸賢宇、論文共同第一作者、以及共同通訊作者趙選賀
15 秒即可止血，它為什麼這麼強？
生物膠水的主要材料是殼聚糖、以及丙烯酸基生物黏合劑微粒，其中的 N-羥基琥珀醯亞胺酯承擔著交聯劑作用，它能提供牢固的生物粘附性，類似於藤壺的粘性蛋白。從外觀形態來看，它是一種膏狀物，可透過注射方式進入生物組織內。
圖 | 生物膠水外觀（來源：受訪者）
研究中，吳晶晶和團隊將這種材料的薄片冷凍，將其研磨成微粒，然後將這些顆粒懸浮在醫用級矽油中。當把得到的糊狀物塗在溼表面，比如覆蓋有血液的組織上時，油就會排斥血液、以及其他可能存在的物質，從而使粘性微粒交聯並在傷口上，並形成緊緻的密封。
遇到血的時候，油能先把血液排斥開，環境就能變得更乾淨，這時生物粘合劑微粒與組織表面形成氫鍵發生快速的物理交聯，輕壓之後，生物粘合劑微粒中的 NHS 酯基與富含伯胺基的組織表面形成共價交聯，從而到達牢固的粘附性。
其中，排斥交聯機制起著重要作用，它可帶來快速的止血能力，並且不依賴生物體內凝血系統的止血能力。
吳晶晶告訴 DeepTech，在大鼠模型的大面積快速噴血環境中使用該膠水時，首先要輕輕滴按壓膠水，這時膠水中的矽油基質排斥和清潔組織表面的血液，從而讓膠水中的生物粘合劑微粒與傷口組織 5 秒內形成氫鍵，產生快速物理交聯，形成黏附。
為驗證生物膠水的實際能力，在離體密封豬心臟組的血浴實驗中，吳晶晶讓生物黏合劑微粒和不同的基質材料組合使用，並分別測量了拉脫力大小。
結果發現，一旦給生物黏附微粒加上矽油基質，即可產生較高的拉脫力。這說明當生物黏附微粒和血液混合時，矽油基質可起到很好的保護作用。
吳晶晶指出，特別是在心臟和動脈等有噴射壓的運動器官中，該膠水粘得又好又快。而在大鼠肝臟和心臟損傷模型上的實驗中，她也評估了止血時間和失血量，實驗證明該生物膠水在 5 秒內，即可對出血肝臟或心臟實現有效止血封堵。相比體內自發凝血系統 Surgicel 和市售止血劑 CoSeal，生物膠水止血效率更高。
生物降解性和生物相容性，和市售產品相當
吳晶晶表示，相比其他已被 FDA 批准的商用粘合劑，此次生物膠水的最大優勢在於，在運動器官上可實現快速黏附。他們發現市售粘合劑在含有血液的高動脈壓強環境中，往往不能立馬起到粘附作用，止血能力更是難以企及。
而該生物膠水可在 15 秒內止血，假如將來真的遇到戰爭，大出血往往是造成死亡的主要原因。同時，縫合線通常用於縫合傷口，但縫合傷口是一個耗時的過程，急救人員通常無法在緊急情況下進行。這時，生物膠水就能起到救急作用，讓傷員實現迅速止血。
圖 | 生物膠水的止血能力（來源：Nature Biomedical Engineering）
但是，畢竟是直接進入生物組織內，光有粘附力還不夠，還得具備生物降解性和生物相容性，才能說明這是一款好膠水。基於此，透過體外大鼠心肌細胞毒性實驗和體內大鼠皮下移植模型來驗證。
在生物降解性上，實驗發現與對照組相比，該膠水對大鼠心肌細胞的體外細胞毒性相當。此外，吳晶晶還使用背側皮下移植方法進行檢測，結果顯示該膠水引發的炎症十分輕微，與 FDA 已批准的生物粘合劑 CoSeal 的生物降解性相當。在三個月內，殘留膠水可在體內完全代謝。
在生物相容性上，吳晶晶給免疫細胞 T 細胞染色後發現，膠水並未在體內引起較大排斥反應。具體來說，她和團隊分別對 α- 平滑肌肌動蛋白（αSMA）、I 型膠原、以及與炎症反應相關的 T 細胞（CD3）和巨噬細胞（CD68）等成纖維細胞的標記物，做了免疫熒光強度分析，發現均未引起較大排斥反應，這一能力和 CoSeal 粘合劑的能力沒有明顯差異。
對於進入生物體內的 “異物”，是否會給止血修復後的器官造成額外損傷，也是該團隊的關注重點。為此，吳晶晶又做了炎症和外源反應標記物的免疫熒光分析，她發現該生物膠水誘匯出來的 CD3 和 CD68 表達遠遠低於體內自發凝血系統 Surgicel，並於市售止血劑 CoSeal 相當。
實驗中對大鼠肝臟止血 14 天后，透過全血細胞計數和血液化學分析，她發現這隻曾被止血的大鼠，其炎症相關血細胞和器官特異性疾病標誌物，跟健康大鼠沒有明顯差異。這說明在器官癒合過程中，生物膠水並不會造成嚴重的器官損傷。
（來源：Nature Biomedical Engineering）
此外，他們還用生物膠水完成了大動物豬的肝臟止血修復模型。論文作者之一的克里斯托夫 S。 納布茲迪克（Christoph S。 Nabzdyk）表示，生物膠水可以在 15s 內對出血的豬肝臟損傷進行快速止血，且經過止血治療的豬在四周內仍然存活，並未出現任何不良反應，而市售的 Tachosil 卻在按壓三分鐘後仍不能完全止血，最後生物膠水拯救了這頭豬並讓其繼續存活。
該研究的共同第一作者兼共同通訊作者、來自 MIT 的陸賢宇表示：“這非常有趣，因為要封閉出血組織，你不僅要跟體內的潮溼環境作鬥爭，還要對抗正在流出的血液。我們發現，這種生活在海洋環境中的生物正在做的事情，跟我們處理複雜出血問題時必須做的事情完全相同。”
他還表示：“我們認為這種糊狀物可能有助於阻止嚴重出血，包括內臟和凝血障礙患者或血液稀釋劑。這可能對照顧軍事和平民創傷受害者有用。” 未來，該團隊計劃在較大的傷口上測試這款膠水，並希望探索它是否可用於治療外傷。
