IL-6及其受體間的動態平衡和調節

白介素IL-6具有促炎和抗炎雙重特性的多功能細胞因子。在健康人體內的含量極低，僅在皮克範圍，但是幾乎在所有的病理狀態下，IL-6表達就會瞬時上調。IL-6與膜受體IL-6R結合後，啟用細胞內的訊號通路，此為IL-6經典訊號通路，僅在肝細胞和某些白細胞亞群表達。還有IL-6反式訊號通路，IL-6與可溶性sIL-6R受體結合，可以啟用所有細胞內的訊號轉導。訊號的轉導由膜結合的β-受體糖蛋白130（gp130）介導。在人體血液中存在反式訊號通路的天然抑制劑-可溶性gp130（sgp130）。IL-6的大多數促炎作用歸因於反式訊號傳導途徑，而抗炎和再生訊號（包括肝臟的抗細菌急性期反應）由經典訊號傳導介導。但是，隨著研究的深入，其它的因素如蛋白酶、細胞因子、化學藥物和細胞內訊號傳導途徑等，能夠調節IL-6R和gp130的膜結合和可溶形式的細胞表達，使得IL-6R、gp130及其可溶形式是高度動態和廣泛調控的。

細胞因子是具有免疫調節功能的糖基化蛋白質，並且在感染和炎症過程中起重要作用。 細胞因子的眾所周知的代表是包括IL-6、IL-11、IL-27、制瘤素M（OSM）、心肌營養素-1（CT-1）和神經毒素（NP-1）。它們的特徵在於透過訊號轉導的β-受體gp130的同源或異源二聚化來進行其生物學效應。訊號的進一步轉移由Janus激酶/訊號轉導和轉錄啟用因子（Jak

/ STAT）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3K）介導。

白介素IL-6表達調控。由於不同的N-連線糖基化，IL-6大小在21-28kDa。糖基化不影響IL-6的功能，可能影響蛋白質的穩定性或半衰期。在健康人血液中IL-6含量約1-5pg/ml。在炎症條件下急劇上升，膿毒症發生時可達到lg/ml，在大多數炎症疾病中IL-6水平會升高，包括自身免疫疾病如類風溼關節炎（RA）、克羅恩病和系統性紅斑狼瘡；慢性炎性疾病如Castleman氏病、Behçet氏病和系統性青少年特發性關節炎。

IL-6R在肝細胞中的表達可以透過IL-1b或其自身的配體IL-6誘導。在人支氣管上皮細胞中IL-6R的表達受IL-1和IL-6調控。IL-6R在CD4+

T細胞上高度表達，但是在炎症期間的活化T細胞會表達喪失。有報道慢性乙型肝炎感染後CD4+

T細胞上IL-6R表達的增強。結核分枝桿菌感染導致患者的TH17反應減少，與CD4+

T細胞上的IL-6R表達降低相關。RA患者外周血中，滑液和滑膜組織CD4+

T細胞中IL-6R表達量低。IL-2顯示負調節IL-6R表達。還發現LPS至少在培養的腦膜炎細胞中誘導IL-6R表達。

可溶性sIL-6R存在於人體的幾種體液中如血液和尿液，血清含量約25-35ng/ml。人IL-6R主要的脫落酶是ADAM10和ADAM17，其它的酶也可以切割IL-6R形成sIL-6R。ADAM10和ADAM17水解IL-6R，或透過另外的mRNA剪接進一步產生sIL-6R。LPS、IL-2和表皮生長因子EGF，透過mTOR誘導IL-6R

mRNA和蛋白質表達。人類血清sIL-6R水平的主要決定因素是基因rss2228145的多型性，其位於IL-6R基因座的外顯子9內腺苷到胞嘧啶突變。

白介素IL-6主要β-受體是膜結合糖蛋白130（gp130），可以透過蛋白水解或選擇性剪接產生可溶性sgp130。目前，已發現sgp130的三種變體。sgp130的表達受到複雜的調節機制的限制，其範圍可以從外部或內部刺激如化學物質，其他蛋白質或激素到人體的病理生理狀態。化學物質調節的典型是RA患者滑膜成纖維細胞中抗炎化合物Epigallocatechin-3-gallate，可以增強sgp130的產生。sgp130的表達還受到其它細胞因子的調節。例如，重組人IL-15和IL-18的組合導致人嗜中性粒細胞中sgp130的分泌升高。在糖皮質激素治療多發性硬化患者的研究中，血清中sgp130水平略有增加，而sIL-6R水平顯著升高。由於IL-6及其受體IL-6R和gp130在炎症過程和癌症中起重要作用，所以這些病理生理情況也會影響sgp130的調節。