製藥用水分類、水質標準及檢測要求
製藥用水分類及水質標準
水是藥物生產中用量最大，使用最廣的一種原料，用於生產過程及藥物製劑的製備，而且生產過程中的用水量很大，其中工藝用水量佔相當比例。水在藥品生產中是保證藥品質量的關鍵因素之一，尤其是輸液生產中工藝用水顯得更為重要。對於一家申報GMP認證的製藥企業，其生產廠房所能達到的潔淨級別及製藥用水所能達到的標準，是製藥企業在GMP認證中將要重點檢查的兩個主要專案。
製藥用水分類
製藥用水通常可分為：飲用水、純化水、注射用水。按《中華人民共和國藥典（2020年版）》（以下簡稱2020中國藥典）所收載的製藥用水中又另列“殺菌注射用水”一項。
它們的含義是：
（1）飲用水（Potable-Water）：通常為自來水公司供應的自來水，又稱原水。按2020中國藥典規定：飲用水不能直接用作製劑和製備或試驗用水。
（2）純化水（Purifide Water）：為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的製藥用的水，不含任何附加劑。
採用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理製備的純化水，一般又稱去離子水。採用特殊設計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水，一般又稱蒸餾水。 純化水可作為配製普通藥物製劑用的溶劑或試驗用水，不得用於注射劑的配製。
（3）注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經特殊設計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻後經膜過濾製備而得的水。目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。 經蒸餾後的水需再經徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾膜的孔徑應為≤0。45μm。注射用水可作為配製注射劑用的溶劑。
（4）滅菌注射用水（Sterile Water for Injec-tion）：為注射用水依照注射劑生產工藝製備所得的水。滅菌注射用水用於滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
製藥用水的水質標準
1、飲用水：應符合中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛生標準》（GB5749-2022）。需定期檢測飲用水水質，在當前原水水質遭受有機物等汙染日益加劇的情況下，應針對不同的汙染物，採取有效措施，不使因飲用水水質波動而影響藥品質量。
2、純化水：應符合2020中國藥典所收載的純化水標準。2020中國藥典對純化水在酸鹼度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發物、重金屬等項均提出了具體的檢驗方法及要求。
在制水工藝中通常採用線上檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。製藥行業的純化水的電阻率通常應≥0。5MΩ。cm/25℃，對於注射劑、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應≥1。0MΩ。cm/25℃。
由於生產純化水的過程中存在水質被汙染的可能性，所以對各種生產裝置特別要注意是否有微生物汙染，對其各個部位及其流出的水應經常監測，尤其是當這些部位停用幾小時後再使用時。為防止微生物的滋生和汙染。應定期清洗裝置管道、更換膜元件或再生離子交換樹脂。
3、注射用水：應符合2020中國藥典所收載的注射用水標準。2020中國藥典對注射用水的水質除對氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸協、二氧化碳、易氧化物、不揮發物、重金屬各項依照純化水項下的方法檢查，並應符合規定外，在氨的測試中所採用的氯化銨溶液（為對照液）的用量作了變動，由1。5ml減為1。0ml，並對水中細菌內毒素的含量提出了檢測方法及要求，要求每1ml注射用水中含細菌內毒素應小於0。25EU。
檢驗製藥用水需要注意的問題
製藥用水所檢專案有哪些
製藥用水根據不同的使用範圍分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。這裡我們只針對純化水（PW）和注射用水（WFI）進行分析討論。根據中國藥典規定，PW需檢驗專案為：性狀、酸鹼度、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導率、總有機碳（TOC）、不揮發物、重金屬、微生物限度。WFI所需檢驗專案與PW相比，將酸鹼度更換為pH值，增加了細菌內毒素控制，其餘檢驗專案與PW基本相同，但是微生物的控制標準要嚴於PW的標準。
檢驗前準備工作需要注意哪些
1、儀器裝置及耗材：檢測前要根據所要檢測的專案，檢查所用儀器/裝置（如天平、pH計、電導率儀、培養箱等）是否經過了校準，是否在校準效期內，有些儀器還需要使用前校準或日校，比如天平，pH計。
微生物限度檢驗所用的生物安全櫃（或超淨工作臺）、微生物過濾系統和培養箱應保證在確認效期內。用到的關鍵耗材，如微孔濾膜及濾杯等物料應保證其無菌性，可購買一次性無菌過濾器，也可在經驗證的滅菌程式下滅菌，並在經驗證的有效期內使用，但微孔濾膜不建議使用者自行溼熱滅菌，因為溼熱滅菌可能會引起濾膜孔徑的改變，除非有充分的證據證明滅菌後的濾膜仍滿足使用需求。這些的確認合格與否，將直接關係到檢驗結果的準確性。細菌內毒素的檢驗可以在超淨工作臺內進行，也可以在普通試驗檯上進行試驗操作，但仍需注意操作環境的潔淨狀況，操作房間應保持較好的衛生狀況，避免環境對測試結果的影響。
2、試劑試液檢查要檢測專案所用到的試劑是否在有效期內。pH計校準所用標準緩衝液是否合適，一般定點用的緩衝液與所測樣品的pH值接近，樣品的pH值要在定點和調斜率的緩衝液pH值範圍內。pH緩衝液的溫度應在25℃±2℃範圍內。
檢測微生物限度所用的培養基為R2A瓊脂培養基，配製時應使用在有效期及開瓶有效期內的乾粉培養基，培養基應進行培養基適用性檢查，中國藥典規定，如培養基配製過程已經過驗證，則可以只針對每批乾粉培養基進行適用性檢查，EP和USP則要求須對每個配製批進行檢查。
檢測細菌內毒素所用鱟試劑和內毒素標準品是否在效期內，凝膠法鱟試劑應進行靈敏度複核試驗，光度法用鱟試劑應進行標準曲線的可靠性試驗。
影響電導率結果有哪些因素
影響電導率測定結果的因素有樣品的溫度和可溶性氣體（如空氣中的CO2）。將取樣容器取滿，密封，應在儘量短的時間內進行測定，能夠減少可溶性氣體對測定結果的影響。
測定TOC時應注意哪些事項
TOC測定時，應避免有機物和CO2對測定結果的影響。取樣時應採用密閉玻璃容器，容器頂空應儘量小，取樣後，應立即測試，以減少塞子和容器對測定結果的影響。
在測定需比色的檢驗專案時應注意的事項
在測定硝酸鹽、亞硝酸鹽、重金屬和氨時，均採用比色法，需要注意遵守平行原則，須採用同套的比色管，對比時所有比色管中液體應體積相同。觀察方式有兩種，一種是在白色背景上自上而下透視，適於色澤較淺時採用，另一種是在白色背景前平視觀察，適於色澤較深時採用。同時檢驗人員不應有色弱或色盲等。
微生物限度檢查時應注意哪些事項
人員應經過培訓且考核合格，應具備微生物的基礎知識和潔淨室的行為規範。進入潔淨區前後應檢查潔淨區內壓差及溫溼度是否在規定範圍內；準備所需物品和樣品經消毒劑擦拭消毒後，放入傳遞窗對錶面進行紫外消毒，紫外消毒只能作為輔助手段，而不能完全代替化學消毒劑，紫外消毒時應注意避免對樣品的影響。
檢驗時，最好將檢驗所用物品器具和樣品一次性全部放入檢驗裝置中，但實際工作中如物料很多，全部傳入影響操作和氣流，可以分多次，一般先檢驗WFI再檢驗PW。檢驗開始前，手部應放入裝置內與物料一起自淨數分鐘。操作進行中，應避免微生物的汙染，手部最好不要離開操作區域，不可避免時，應注意對手部及腕部的消毒。檢驗中動作幅度要小，避免影響氣流流向。
應採用薄膜過濾法對WFI及PW進行檢驗，樣品過濾後，應保證濾膜的乾燥度。貼濾膜時，應避免產生氣泡，而影響微生物的生長。水系統執行穩定時，為了使檢驗結果更加能反映出水系統的真實情況，樣品檢驗量在滿足法規的前提下，可根據樣品中微生物負載情況定期評估後確定。
檢驗過程中應全程持續監測沉降菌，檢驗結束後要對裝置表面和人員雙手進行表面微生物監測，浮游菌和懸浮粒子也應定期監測。樣品培養時，可不必逐天記錄微生物生長數量，但應注意避免個別時出現嚴重的菌落蔓延情況而導致無法計數。
細菌內毒素檢查時應注意的事項
細菌內毒素工作標準品和鱟試劑在使用前應逐支檢查外觀，發現安瓶有裂縫，或試劑顏色改變時，不能使用，使用前應保證其溫度處於室溫。開安瓿瓶時要注意安全問題，必要時可藉助工具開啟。溶解鱟試劑及混勻供試品和鱟試劑時，不要劇烈振盪避免產生氣泡。由於凝集反應是不可逆的，所以在反應過程中及觀察結果時應注意不要使試管受到振動，以免使凝膠破碎產生假陰性結果。乙醇消毒劑有可導致BET出現假陰性的風險，檢驗過程中應避免使用。
不合格情況處理
對測定結果不合格的樣品，應及時報告主管，並啟動OOS調查，找出根本原因，並制定預防措施，防止再次發生類似情況。所有檢項測定完成後，出具檢驗報告。
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