Vitamin D：抗癌新星？

引言:

Vitamin D（VD）對人體健康的影響頗為廣泛。骨化三醇作為生物活性最高的一種VD形式，在除了保持人體鈣平衡以外，其對抗惡性細胞增生和促惡性細胞分化的作用被研究者發現之後，VD作為抗癌防癌治療的藥物的可能性也倍受關注［1］。

1. VD的荷爾蒙作用

VD除了是一種維他命以外，它也是類固醇激素骨化三醇（1，25（OH）2D3）的前體，可調節基因的表達以及機體組織的各種反應。除了影響鈣與磷酸鹽的代謝，VD作為激素前體對維持人體骨骼以外的健康也有著至關重要的作用［2］。然而，VD缺乏的現象卻在各個人種中廣泛存在［3］。

VD的轉化及作用機制｜由接受紫外線照射而合成的VD3又稱膽鈣化醇，能先後在肝與腎的兩次羥基化的作用下被活化為骨化三醇。

VD2又稱作麥角鈣化醇，來源於植物性的食物，和VD3的作用基本一致但活性比VD3低。啟用後的骨化三醇便能作用於VD受體（維生素D受體，與VD結合形成複合物後，才能真正發揮VD的功能）。由於在人體大部分的細胞中都有VD受體（VDR），而且骨化三醇能直接或間接調控人體3-5%的基因組（尤其是CYP27B1 和CYP24A1 ），VD對人體的作用是不言而喻了！！其中，VD對預防及延緩癌症的程序的作用也得到很多研究者的關注［2］。

2. VD的抗癌機制

VD的抗癌作用主要透過活化後的骨化三醇實現

，如下圖所示：

其主要機制主要可分作六大類別［1］：

1）抗惡性細胞增生 >>>

降低週期蛋白依賴性激酶（CDK）的活性；

阻止生長因子產生的促有絲分裂訊號；

調節蛋白激酶訊號轉導途徑和原癌基因MYC；

抑制腫瘤細胞中的高階粒酶的活性。

2）細胞凋亡 >>>

提示VD在正常乳腺發展的過程中有調控生理細胞凋亡的作用（乳腺上皮細胞凋亡速度延遲見於無VDR的小鼠中）；

引發許多特定型別腫瘤細胞的凋亡；

引發蛋白酶途徑調控的一系列活動。

3）刺激細胞分化 >>>

透過與骨化三醇作用，腫瘤細胞惡性程度減弱，趨像正常和成熟的表型；

促進分化因子的表達，如黏連蛋白和前列腺分化因子等；

髓系白血病細胞在VD作用下分化為單核細胞和巨噬細胞。

4）抗炎反應 >>>

炎症反應是很多癌症發展與惡化的重要影響因素，骨化三醇的抗炎機制主要有：

阻止前列腺素合成；

抑制p38應激蛋白激酶，從而抑制促炎細胞因子的合成；

阻止核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF-κB）訊號傳遞。

5）阻止細胞侵襲和轉移 >>>

調控纖溶酶原啟用系統和基質金屬蛋白酶的組成和表達；

減少腱生蛋白C、α6 整合素 and β4 整合素的表達；

抑制機制金屬蛋白酶MMP9的活性，促進組織抑制因子TIMP1的表達；

刺激上皮細胞E-鈣粘蛋白（一種抗腫瘤基因）的表達。

6）阻止血管生成 >>>

抑制血管內皮因子的表達；

提高促血管生成因子（HIF1α、VEGF、血管生成素1和血小板源生長因子）的表達；

直接抑制源於腫瘤的內皮細胞的增殖；

透過間接抑制環氧酶-2（COX-2）產生的前列腺素E2來抑制其在腫瘤細胞中的促血管生成作用。

3. 動物實驗結果

骨化三醇的抗癌作用已在動物模型中被廣泛的探究。總的來說，

在動物實驗中，①膳食VD、骨化三醇和其類似物對腫瘤的發展和最終的腫瘤負荷都有明顯的降低效果[2]；②其中的機制多與VDR直接相關，進而調節細胞增殖、分化、存活（見上文的機制分析）；③對於早期腫瘤的效果最為顯著，晚期腫瘤效果不明顯。

其具體表現為：

去VD受體的小鼠（即沒有VD受體）更有患致癌物引發的癌症的趨勢，暗示骨化三醇與VD受體的相互作用對於抑制癌細胞有重要意義；

VD與其他藥物聯合使用，被發現與藥物單用相比有更大的抗癌效果；

VD與鈣補充劑同時使用，也能抑制腫瘤的發展；

由VD補充劑所實現的高血25(OH)D水平能很大程度上抑制小鼠的腫瘤發展，當小鼠恢復標準的鼠飼料餵養後，其腫瘤也轉而繼續發展。

VD的動物實驗結果可根據VD的來源而細分為：

膳食VD補充和骨化三醇及其類似物補充

（如下表）：

4。

流行病研究結果

最初始的流行病研究發現，

高緯度地區的人群結腸癌和前列腺癌的發病率普遍較高

，從而引申到VD缺乏與癌症發病率的關係，最近的生態學研究結果的總結也印證了這個推論［2］。

結腸癌｜

在各種癌症當中，關於VD與結腸癌的關係的研究結果較一致。三項大型佇列研究發現，

VD水平高於30ng/mL的結腸癌病人的癌症致死率和總死亡率要低30-40%

［2］。最近的一項薈萃分析顯示，

VD水平高的患者患結腸癌的風險有明顯的30-40%的降低

，即使是在同時考慮其他已知的風險因素的情況下［4］。

前列腺癌｜

在患有前列腺癌的病人中，

診斷前VD水平處於最低的四分位的患者癌症死亡率比VD水平處於最高的四分位的患者要高出60%

［5］。但是最新的薈萃分析並沒有發現VD水平與前列腺癌症發病率的關係， 有的研究結果更是暗示“VD高水平會增加前列腺癌的發病率”［6］。

乳腺癌｜VD與乳腺癌的關係更加具有爭議

：一項薈萃分析並未發現VD水平與患乳腺癌風險的關係［7］。但最新的關於劑量效應的薈萃分析發現，血漿VD水平在升至27ng/mL前與乳腺癌風險呈階梯式負相關，在升至35ng/mL後此關係趨於水平。值得注意的是這只是在絕經後婦女中［8］。

VDR的單核苷酸多型性（SNP）｜

一些特定的單核苷酸（基因的基本組成單位）被發現能預測人體VD水平，有一些研究就著重關注了這些單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與癌症的關係。這其中有一部分實驗表明了一些VDR單核苷酸分別與結腸直腸癌、前列腺癌和乳腺癌的關係。最新的途徑分析（pathway approach）可整合多個VDR單核苷酸共同作用與癌症發病風險的關係，此分析更能體現VDR基因多型性與癌症風險關係的意義，不過現在暫時還沒有足夠的資料來論證這一關係。

如果可以從基因水平，找尋出基因多型性與各類癌症風險之間的獨特關係，將會為VD干預癌症提供精確的干預手段，這也符合目前流行的“精準醫療”（Precision Medicine）的理念！

5. 臨床研究結果

現在還有很多正在開展的大型的研究在致力於探索VD與癌症的關係，比如VITAL Study就是一項聯合VD（2000 IU）與Omega-3 （1g魚油）補充劑的大型臨床研究，目的是探索VD和/或Omega-3是否可以減少癌症、心臟病和中風的發病風險［9］。這裡我們總結一下現有的相關臨床研究結果［2］：

VD3｜大部分相關的臨床實驗都是結合VD與鈣補充劑來設計實驗：

一項在1，179名絕經後的婦女中開展的實驗被分為3組，分別提供每天1400-1500mg鈣補充劑，相同劑量的鈣補充劑加1100IU VD3和安慰劑。

“鈣+VD補充劑”組的癌症發生率低於“鈣補充劑”組，而這兩組癌症發生率也都低於安慰劑組

［10］。

在一項研究絕經後婦女健康的實驗中，

每天400IU VD和1g鈣補充劑並沒有顯著減少乳腺癌和結腸癌的發病率

。其研究者認為這可能與所給的VD劑量不夠有關［11］。

一項結腸癌的實驗，給92名結腸癌患者提供6個月每天800IU VD和2g鈣補充劑，發現

暗示結腸癌風險增高的生物標記物水平下降

［12］。

為了更好的分析鈣與VD的抗癌作用，一項薈萃分析結合8個臨床實驗，

發現VD只有在結合鈣補劑的情況下才能顯著降低死亡率

［13］。

另外一項薈萃分析整合了來自於不同隨機臨床試驗的95，286名參與者，

發現VD3能顯著降低老年人的死亡率

（總死亡率降低11%，癌症相關死亡率降低12%），但VD2與骨化三醇並沒有相似的顯著效果［14］。

骨化三醇及與藥物的聯用｜除了利用VD3作為補充劑，有些臨床試驗以天然發生的骨化三醇作為補充劑[2]。

雖然有一部分這類實驗發現了骨化三醇對前列腺特異性抗原的調控，但其抗腫瘤的作用還很難被證實。不僅如此，

考慮到高血鈣的併發症，骨化三醇劑量的使用還存在很多爭議

。

有少數的實驗為提高骨化三醇的效果，

給男性前列腺癌患者每週服用一次大劑量的骨化三醇並結合萘普生（抑制前列腺素的合成）的抗炎作用，發現兩者共同作用延緩癌症程序的效果更加明顯

［15］。

雖然早期的試驗顯示，與多西他賽（又名多西紫杉醇，常用的抗癌藥物）的聯用能提高去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate canc單用比，骨化三醇與多西他賽er）的總體存活率，但後續試驗的結果並不理想，

臨床試驗已經早早地終止了

［16］。

雖然臨床前實驗表明骨化三醇與細胞毒素劑有協同或者累加作用，但

臨床實驗的結果並不理想

［17］。

小

結

對與VD和骨化三醇的抗癌作用，現階段的隨機臨床試驗結果並不能給出確定的結論。還有很多潛在的問題等待之後的實驗研究來解決，這包括［2］：

理想的抗癌VD補劑的形式（食源VD，骨化三醇或類似物）；

目標VD血液濃度；

理想的給藥方案（連貫或間歇治療）；

最佳的聯合藥劑；

VD干預治療的最佳時間,以及癌症不同時期的最佳藥量[1]；

鈣補劑是否需要常規加入VD補劑中？

極養點評

VDR在人體的廣泛分佈，決定了VD對於我們至關重要的意義。

VD抑制腫瘤的機制非常複雜，但主要啟動機制都是VD與VDR的結合，進而調節細胞的增殖、分化、抗炎、血管生成、凋亡等關鍵過程。

VD水平與癌症致死率的因果關係已有了強有力的動物實驗資料來做支援。

流行病研究結果對於VD抗結腸癌的作用較一致，而VD對前列腺癌與乳腺癌的作用仍具有一定爭議。

由於臨床資料的缺乏，現有研究結果無法斷定VD對不同癌症的不同療效。

VD與抗癌藥物聯合使用是否有效也需要更進一步的研究來得出結論。

雖然現有的臨床資料無法以預防和治療癌症為目的，來提供補充VD的推薦方案，但VD的抗癌效應仍值得被相關的醫療保健關注人員關注和期待！

撰寫｜

Ye Yuan

MS

校稿｜

Haoran

PHD 編審｜

Xinyin

PHD， RD

設計｜

Fay

宣告：本文由《極養®視界》（JiYang_Vision）首次釋出，如需轉載需事先取得本平臺書面授權，並必須標明文章轉載出處；文章版權歸《極養®視界》所有，未經授權，任何個人/機構不得擅自刊登或在其他媒體上轉載全部或部分文章內容。

Reference

［1］ Krishnan， A。 V。， Trump， D。 L。， Johnson， C。 S。， & Feldman， D。 （2012）。 The role of vitamin D in cancer prevention and treatment。 Rheumatic Disease Clinics， 38（1）， 161-178。

［2］ Feldman D， Krishnan A V， Swami S， et al。 The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression［J］。 Nature reviews。 Cancer， 2014， 14（5）： 342。

［3］ Garland， C。 F。， Garland， F。 C。， Gorham， E。 D。， Lipkin， M。， Newmark， H。， Mohr， S。 B。， & Holick， M。 F。 （2006）。 The role of vitamin D in cancer prevention。 American journal of public health， 96（2）， 252-261。

［4］ Lee， J。 E。， Li， H。， Chan， A。 T。， Hollis， B。 W。， Lee， I。 M。， Stampfer， M。 J。， 。。。 & Ma， J。 （2011）。 Circulating levels of vitamin D and colon and rectal cancer： the Physicians9 Health Study and a meta-analysis of prospective studies。 Cancer prevention research， canprevres-0289。

［5］ Fang， F。， Kasperzyk， J。 L。， Shui， I。， Hendrickson， W。， Hollis， B。 W。， Fall， K。， 。。。 & Giovannucci， E。 （2011）。 Prediagnostic plasma vitamin D metabolites and mortality among patients with prostate cancer。 PloS one， 6（4）， e18625。

［6］ Gilbert， R。 et al。 Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer risk： a systematic review and dose-response meta-analysis。 Cancer Causes Control 22， 319–340 （2011）。

［7］ Chlebowski， R。 T。 et al。 Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of breast cancer。 J。 Natl Cancer Inst。 100， 1581–1591 （2008）。

［8］ Bauer， S。 R。， Hankinson， S。 E。， Bertone-Johnson， E。 R。 & Ding， E。 L。 Plasma vitamin D levels， menopause， and risk of breast cancer： dose-response meta- analysis of prospective studies。 Medicine 92， 123–131 （2013）。

［9］ Manson， J。 E。 et al。 The VITamin D and OmegA-3 TriaL （VITAL）： rationale and design of a large randomized controlled trial of vitamin D and marine omega-3 fatty acid supplements for the primary prevention of cancer and cardiovascular disease。 Contemp。 Clin。 Trials 33， 159–171 （2012）。

［10］ Lappe， J。 M。， Travers-Gustafson， D。， Davies， K。 M。， Recker， R。 R。 & Heaney， R。 P。 Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk： results of a randomized trial。 Am。 J。 Clin。 Nutr。 85， 1586–1591 （2007）。

［11］ Brunner， R。 L。 et al。 The effect of calcium plusvitamin D on risk for invasive cancer： results of the Women’s Health Initiative （WHI） calcium plus vitamin D randomized clinical trial。 Nutr。 Cancer 63， 827–841 （2011）。

［12］ Ahearn， T。 U。， Shaukat， A。， Flanders， W。 D。， Rutherford， R。 E。 & Bostick， R。 M。 A randomized clinical trial of the effects of supplemental calcium and vitamin D3 on the APC/β-catenin pathway in the normal mucosa of colorectal adenoma patients。 Cancer Prev。 Res。 5， 1247–1256 （2012）。

［13］ Rejnmark， L。 et al。 Vitamin D with calcium reduces mortality： patient level pooled analysis of 70，528 patients from eight major vitamin D trials。 J。 Clin。 Endocrinol。 Metab。 97， 2670–2681 （2012）。

［14］ Bjelakovic， G。 et al。 Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults。 Cochrane Database Syst。 Rev。 1， CD007470 （2014）。

［15］ Srinivas， S。， Harshman， L。 & Feldman， D。 A。 Phase II trial of calcitriol and naproxen in recurrent prostate cancer。 Anticancer Res。 28， 1611–1626 （2008）。

［16］ Scher， H。 I。 et al。 Randomized， open-label phase III trial of docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel plus prednisone for patients with castration- resistant prostate cancer。 J。 Clin。 Oncol。 29， 2191–2198 （2011）

［17］ Krishnan， A。 V。， Trump， D。 L。， Johnson， C。 S。 & Feldman， D。 The role of vitamin D in cancer prevention and treatment。 Endocrinol。 Metab。 Clin。 North Am。 39， 401–418 （2010）。