【醫說】低垂的果實
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倫敦大學學院（University College London，簡稱 UCL）的 PRN100 治療專案，是人類首次針對病因治療朊毒體（prion）疾病的嘗試。專案結果發表於《柳葉刀》，僅 6 名克雅氏症（Creutzfeldt–Jakob disease，簡稱 CJD）患者接受 PRN100 治療，遺憾未觀察到明顯效果 （Mead et al。 2022）。
朊蛋白（prion protein）錯誤摺疊形成的朊毒體，是此類疾病目前公認的病因。這種毒性蛋白質能夠傷害組織、細胞，還可以使正常朊蛋白錯誤摺疊形成更多朊毒體，引起疾病進展。然而，單克隆抗體（monoclonal antibody）藥物 PRN100 針對的目標似乎不合常理——它的目標並非“罪魁禍首”朊毒體，卻是人體正常的朊蛋白。
這個網頁 的影片有助於我們理解 PRN100 這樣設計的原因：正常朊蛋白是朊毒體擴散、形成有毒聚合物的必要成分；PRN100 與正常朊蛋白結合可打斷疾病過程，理論上減緩或終止病情發展。UCL 的文章還補充了兩條理由：一是經動物研究驗證，這麼做有效且安全；二是針對朊毒體的藥物如果只針對特定型別朊毒體，可能造成類似細菌抗生素耐藥的情形，未受影響型別的朊毒體數量增多，藥物將逐漸失去效果。如果再瞭解一下朊毒體與免疫系統的關係，直接針對它的單抗當下確實算不上好主意 （Zabel and Avery 2015）。
文章另一個不太合常理的地方，是 PRN100 治療患者參與了一個“治療專案”（treatment programme），不是我們熟悉的“臨床試驗”（clinical trial）。頗具 傳奇色彩 的朊毒體疾病研究學者 Eric Minikel 曾 撰文 比較過兩者。簡而言之，“治療專案”允許患者依據專門法律條款接受未批准上市藥物治療，根本目的是救助患者，而非解答科學問題。因此不會採用臨床試驗常見的研究手段（如隨機化、對照治療、盲法），期間醫療處置也僅限於臨床必須，避免額外干預。“治療專案”不屬於新藥開發範疇，不受藥品監管部門約束。
即使重心在患者，研究人員仍想盡辦法收集各種資訊評估 PRN100 的效果。他們觀察到大劑量 PRN100 透過靜脈輸入人體，進入中樞神經系統的藥物足以達到
理論有效
濃度，有些患者用藥後病情似乎不再惡化，有些患者的腦組織在顯微鏡下甚至看到好轉徵象。然而，微小的樣本量、有限的檢測手段幾乎不可能獲得任何有說服力的結論，尤其是從藥物開發角度看至關重要的答案：PRN100 對人體究竟做了什麼？更直白一些：中樞神經系統達到期望濃度的 PRN100，是否也如期望那樣與正常朊蛋白結合，降低了朊毒體數量？
PRN100 的前身本世紀初就已發現，延擱近 20 年才由學術機構以成本較低的“治療專案”形式應用於人體。他們的藥物生產能力有限，兩位患者因為藥物耗盡不得不停止治療。許多大型製藥企業臨床開發經驗豐富，團隊專業、完備，可以生產充足藥物，商業驅動下可以高效推進開發專案。但 PRN100 的案例，他們自始至終沒有參與。
Eric 提到 成本因素，確實如此。儘管大型製藥企業一直都有接手學術界或其他企業正在開發產品的習慣，不過都傾向於挑選“低垂的果實”（lower hanging fruit），即機制明確、資料完善、容易成功——更直接點，就是投入儘可能低、回報儘可能高——的產品。無論從哪個方面看，PRN100 都不是這樣的藥物。《柳葉刀》評論已經列出 PRN100 開展臨床試驗的重重障礙 （Zerr 2022）。更關鍵的是，從動物試驗到如今的臨床資料，PRN100 仍未證實自身能夠干預
人類
朊毒體疾病發展，或者自身能夠切實抑制
人體
內產生朊毒體。儘管 UCL 的研究人員對藥物持樂觀態度，但製藥企業不願意參與這樣產品的商業開發工作。
企業如何在商業和社會利益間權衡，不是新問題，希望我們儘快找到各方都可接受的解決方案。
參考文獻
Mead， Simon， Azadeh Khalili-Shirazi， Caroline Potter， Tzehow Mok， Akin Nihat， Harpreet Hyare， Stephanie Canning， et al。 2022。 “Prion Protein Monoclonal Antibody （Prn100） Therapy for Creutzfeldt–Jakob Disease： Evaluation of a First-in-Human Treatment Programme。”
The Lancet Neurology
21 （4）： 342–54。
https：//
doi。org/10。1016/S1474-4
422（22）00082-5
。
Zabel， Mark D， and Anne C Avery。 2015。 “Prions—Not Your Immunologist’s Pathogen。”
PLOS Pathogens
， 7。
Zerr， Inga。 2022。 “Investigating New Treatments for Creutzfeldt–Jakob Disease。”
The Lancet Neurology
21 （4）： 299–300。
https：//
doi。org/10。1016/S1474-4
422（22）00083-7
。
