【藥學論文】溫敏型原位凝膠給藥方式在癌症治療中的運用

　　摘 要：

傳統化療手段對於治療癌症給患者帶來的毒副作用過大， 間質化療成為當今抗癌領域的研究熱點。溫敏型原位凝膠劑作為間質化療其中一種化療方式， 既可減少對機體正常細胞的損壞， 又可以提高對癌症的治療效果。本文對溫敏型原位凝膠劑在不同種類癌症的應用做簡要概述。

　　關鍵詞：　

溫敏型原位凝膠； 間質化療； 癌症； 應用；

近年來， 癌症治療已成為研究熱點之一。目前， 癌症主要依靠手術、放化療和靶向治療等手段， 其中化療則是癌症患者首選的治療方式。在化療過程中， 由於藥物靶向性較弱， 藥物中有效成分大部分作用於正常組織， 僅有5%的藥物能夠到達腫瘤部位［1］。傳統化療製劑具有直接的細胞毒性作用， 殺死癌細胞的同時也會損傷機體內免疫功能， 因此在治療的同時也降低了患者的生存質量。

　1、 間質化療研究近況

為提高區域性化療藥物濃度， 且降低全身毒副作用， 間質化療已成為當今抗癌領域中研究熱點之一。間質化療是有選擇性地將抗癌藥物緩釋製劑利用各種不用方式植入腫瘤組織， 從而使區域性組織保持持久而高效藥物濃度， 同時減輕對細胞的直接毒副作用。

據近年來研究報道，宋德霸［2］等利用手術植入氟尿嘧啶來分析間質化療對乳腺癌的影響，結果顯示植入組區域性複發率、遠處轉移率、帶瘤生存率分別為2。5%、10%、15%，未植入組區域性複發率、遠處轉移率、帶瘤生存率分別為12。5%、17。5%、7。5%，因此說明手術植入氟尿嘧啶的間質化療對於治療乳腺癌效果更佳。金光澤［3］等研究結果顯示，術前間質化療可降低高分化口腔鱗狀癌細胞中環氧化酶2的表達，抑制癌周淋巴管的生長。此外，魏振宇［4］等研究發現，定期間質化療對顱內膠質瘤術後可減輕全身的不良反應，延緩腫瘤的生長。實驗透過Ommaya化療囊聯合鹽酸尼莫司汀對患者進行間質化療，複發率降低，生存率逐漸提高，受試患者無明顯不良反應。

但是，間質化療的植入劑耗費的成本過高，還可能會引起腫瘤組織的機械性刺激。原位凝膠劑作為一種安全有效的植入劑，與間質化療中普通凝膠劑相比，它製備工藝簡單，以溶液狀態攝入體內，無需有機溶劑，並迅速形成半固體凝膠。

2、 原位凝膠特點與分類

原位凝膠是一種高分子材料， 它以溶液狀態進入體內後， 可透過外界環境的改變迅速由液態轉化形成非化學交聯半固體凝膠的製劑［5］。原位凝膠相較於普通給藥系統， 有以下優勢：①原位凝膠可以以多種方式給藥， 也可多途徑給藥；②由於原位凝膠具有特殊結構和效能， 因此與黏膜組織的黏附性強， 生物相容性好， 具有良好的緩釋和控制作用， 減少用藥次數［5，6］；③原位凝膠具有溶液-凝膠轉換效能， 它可對外界環境的改變做出不同的響應， 調整藥物在體內的狀態；④原物凝膠在藥物吸收後可避免胃腸道的降解和肝臟的首過效應， 從而提高生物利用度［5，6］。

由於外界環境的刺激， 如溫度、酸鹼度、光、電、壓力等， 原位凝膠會形成不同的狀態， 而導致原位凝膠形成機制不同。由於影響因素不同， 原位凝膠分為以下3種：溫度敏感型原位凝膠、pH敏感型原位凝膠和離子敏感型原位凝膠， 目前試驗成果趨於成熟的是溫度敏感型原位凝膠［7，8］。

　3、 溫敏型原位凝膠在抗癌領域的應用

　　3.1、 泊洛沙姆

泊洛沙姆是聚氧乙烯和聚氧丙烯組成的非離子型三嵌段共聚物， 可根據聚氧乙烯和聚氧丙烯的組成比例自由組成不同分子量大小的泊洛沙姆， 目前應用最為廣泛的是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407［9］。因其具有獨特理化性質和組織黏附性， 被美國食品與藥品監督管理局批准作為食品新增劑、藥物賦形劑和藥物輸送載體， 並被美國、英國、中國等多國藥典收錄［10］。泊洛沙姆作為藥物輸送載體， 利用自身獨特的理化性質， 在癌症術後治療過程中具有良好的緩控釋作用並有效地抑制癌細胞。

謝明華［11］等製備去甲斑蝥素 （norcantharidin， NCTD） 負載高分子材料泊洛沙姆407及泊洛沙姆188溫度敏感型原位凝膠， 研究其抗腫瘤活性。實驗結果顯示， NCTD原位凝膠組具有緩釋作用。與空白組及NCTD原藥組相比， NCTD原位凝膠組腫瘤體積最小， 抑制作用最強。說明NCTD凝膠轉變溫度與人體溫度相適應， 進入人體後可提高NCTD對腫瘤的殺傷力， 減少了用藥頻率和毒副作用。

王文［12］等實驗研究某種溫度敏感型水凝膠能更好地抑制肝癌細胞的生長， 這種溫度敏感型凝膠劑是由泊洛沙姆407為載體與As2O3合成新型緩釋劑型。研究結果顯示， As2O3-P407凝膠製劑初始為液狀態， 進入體內後由於外界溫度升高， 製劑由溶液變成凝膠， 從而起到了緩釋作用。As2O3-P407原位凝膠製劑既延長了藥物對腫瘤的作用時間， 又減輕了As2O3對患者全身的毒副作用， 充分體現了溫度敏感型凝膠製劑的作用機制。

　3.2、 聚乙二醇嵌段共聚物

聚乙二醇嵌段共聚物是由性質不同的聚合物組合在一起構成兩種或兩種以上的特殊嵌段化合物， 它積聚多種聚合物優良的化學性質， 得到效能優越的功能聚合物材料。聚乙二醇屬於溫度敏感型原位凝膠之一， 它的作用機理是聚乙二醇嵌段共聚物包含親水段和疏水段， 溶於水後形成球狀膠束， 隨著溫度的改變， 球狀膠束聚集形成三維網狀結構凝膠［13］。利用聚乙二醇嵌段共聚物作為藥物載體提高抗癌藥物的生物利用度成為當今研究熱點之一。

王強［14］等以被伊立替康修飾的聚乙二醇嵌段共聚物形成一種拓撲異構酶I抑制劑 （YP-pegol） 。研究表明， 在供試品組YP-pegol組和陽性對照品組毒性相當的情況下， YP-pegol組呈現出對癌細胞的治療效果更好。這是由於抗乳腺癌藥物伊立替康進入人體轉化後， 與DNA形成三元複合物， 阻斷了DNA片段的修復， 從而使腫瘤細胞裂解。在伊立替康殺死癌變細胞的同時， 也損傷了機體的免疫系統， 導致胃腸道和骨髓受到損傷。因而經過PEG化修飾後的伊立替康在室溫下為黏稠溶液， 進入體內因溫度的改變， 隨溫度的增加聚合度增加， 逐漸變為半固體， 進而延長了藥物對癌變組織的作用時間， 提高了藥物的療效。

此外， 俞文英［15］等透過負載聚乙二醇嵌段共聚物冬凌草甲素 （oridonin， ORI） 製備功能化氧化石墨烯 （PEGylated graphene oxide， GO-PEG） 奈米粒 （ORI-GO-PEG-NPs） ， 這種溫敏型奈米凝膠製劑可以有效地抑制結腸癌細胞SW620和HT29的增長。實驗運用差示-熱重聯用熱分析儀對GO、PEG和GO-PEG進行化學表徵， 結果顯示載體GO-PEG可根據溫度變化起到緩釋作用。研究表明， 生理鹽水組的腫瘤體積呈現一定增長趨勢， 空白載體組並無明顯抑制腫瘤增長現象， ORI-GO-PEG-NPs組則表現出對癌細胞的細胞毒性較強， 腫瘤體積最小。

3.3、 殼聚糖

殼聚糖又稱脫乙醯甲殼素， 是由甲殼素經過脫乙醯作用得到的。殼聚糖不僅屬於pH型原位凝膠， 同時也是溫度敏感型原位凝膠。而殼聚糖作為溫度敏感型原位凝膠則成為目前研究熱點。由於生理pH條件下殼聚糖的溶解性較弱， 且殼聚糖具有較好的生物相容性和黏附性， 從而起到緩釋效果。作為溫敏型原位凝膠， 殼聚糖同泊洛沙姆與聚乙二醇嵌段共聚物相似， 均屬反向溫敏體系。在室溫下為液體， 由於體內內環境溫度升高， 而轉化為凝膠狀態［16］。此外， 殼聚糖自身也可阻斷癌細胞毛細血管中內皮細胞的生成， 使細胞無法形成癌栓， 進而無法發生癌變。

徐曉莉［17］等研究的NCTD-半乳糖修飾殼聚糖奈米粒 （NCTD-GC-NPs） 針對人肝癌細胞SMMC-7721、HepG2具有雙靶向作用， 可有效提高抗肝癌的療效。NCTD-GC-NPs是一種溫度敏感型奈米凝膠。去甲斑蝥素負載半乳糖修飾殼聚糖後進入體內可延緩釋放， 增加了藥物在靶向癌細胞上的有效劑量。S180荷瘤小鼠體內抗腫瘤活性實驗結果表明， 各濃度下NCTD-GC-NPs對S180荷瘤小鼠腫瘤生長均有較強的抑制作用。

王文喜［18］等以2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖作為阿黴素載體發明一項用於腫瘤區域性治療的溫敏型凝膠製劑。這種溫敏型凝膠可在室溫下以液態形式存在， 進入人體抵達腫瘤部位後由溶液迅速形成凝膠， 延長阿黴素在腫瘤部位的作用時間。同時利用高分子材料殼聚糖包裹的阿黴素可避免經淋巴和血液流至全身， 減少了系統毒性。實驗以肝癌細胞H22為例， 將癌細胞H22腹腔注射至數只小鼠體內， 記錄小鼠體重變化、平均存活率等資料。結果顯示， 生理鹽水組和空白脂質體組在60 d後小鼠全部死亡， 遊離阿黴素組和阿黴素脂質體組均有1只小鼠存活， 溫敏凝膠阿黴素脂質體組則有2只小鼠存活， 且體重變化幅度較小。

　4、 展 望

溫度敏感型原位凝膠作為一種新型給藥形式， 較傳統給藥模式靶向性強， 毒副作用小， 提高了癌症患者的生存質量。特別是這類高分子材料屬於反向溫敏體系， 適用於人體溫度變化， 以達到溶液-凝膠的轉變， 具有傳統給藥系統無法比擬的優勢。但是， 對於溫敏型原位凝膠在抗癌領域的研究應用較少， 目前也只停留在體外實驗階段， 到臨床應用還有很長一段距離。另外關於製劑材料的安全性評價、膠凝硬度、給藥途徑和給藥方式等問題還需要解決。相信透過不斷努力， 溫敏型原位凝膠最終會應用於癌症治療中。

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