導致患上 ALS 的原因是什麼，ALS 可預防嗎？
牧歌2014-08-21 12:34:462天后看到此影片，主人公是一位被診斷出ALS的美國人，年僅26歲，他的手已經開始不聽使喚了。主人公的祖母，主人公的母親，都是ALS患者。剛開始主人公用幽默香豔的畫面吸引觀眾，但是看到後面，心裡不是滋味。同為病人，雖不同病，但心裡百感交集。
【ALS患者0822】最感人的冰桶挑戰：我就是漸凍人
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維基百科：
wikipedia。org 的頁面
肌萎縮性脊髓側索硬化症
（ALS， Amyotrophic lateral sclerosis），又稱：
漸凍人
，是一種漸進和致命的神經退行性疾病。起因是中樞神經系統內控制骨骼肌的運動神經元退化所致。ALS病人由於上、下運動神經元都退化或死亡並停止傳送資訊到肌肉，在不能運作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮，最後，大腦完全失去控制運動的能力。這種疾病不影響病人的心理運作，早期症狀輕微，易與其他疾病混淆。患者可能只是感到有一些無力、肉跳、容易疲勞等一些症狀，漸漸進展為全身肌肉萎縮和吞嚥困難，最後產生呼吸衰竭。
除少數遺傳學病人外（小於10%），大部分人得病的原因不明。
美國
西北大學 （伊利諾州）
研究團隊在2011年8月
自然 （期刊）
發表一篇研究報告，指出病因可能出自
UBQLN2
無法正常執行其功能引起的運動神經元凋亡。
一些科學研究發現某些農藥和肌萎縮性側索硬化症的統計相關性
患有此病的名人包括：
日本實戰空手道家，
蘆原會館
宗師
蘆原英幸
美國棒球明星
盧·賈裡格
（因此此病又稱「賈裡格症」）
英國演員
大衛·尼文
（David Niven）
列斯聯足球會
領隊
唐·李維
新古典主義重金屬音樂
結他手
傑森·貝克
（Jason Becker）
美國爵士樂低音提琴家
查爾斯·明格斯
英國
理論物理學家
史蒂芬·霍金
美國民歌吉他手
李德·貝利
（Lead Belly）
英國音樂學家
史丹利·塞迪
（Stanley Sadie）
美國政治人物
亞各·賈維茨
（Jacob K。 Javits）
記者、攝影師
陳宏
現代實驗室自動化之父
羅伯特·斯賓拉德
英國曆史學家
託尼·朱特
美國教授
墨瑞·史瓦茲
英國當代作曲家
強納森·哈維
（Jonathan Harvey）
前
格拉斯哥流浪足球會
荷蘭藉足球員
費南
基本上病因都不明，甚至無法在發病之前檢查而出，一旦得了，只能坦然面對。（我可以說不僅是這種罕見病，基本各種疾病大多數都沒摸清楚病因，甚至對健康影響輕微的某些慢性疾病也不清楚確切原因，只是與一些方面有可能性。查疾病切莫用百度）
堅持運動，適當運動，規律作息，健康飲食，保持良好心情，不是隨便說說，不僅可能和此病神擦肩而過，也可能杜絕很多疾病。
希望國家和民眾對罕見疾病的關注能更多一點。
知乎使用者2014-08-21 21:10:04上個學期學過一點關於ALS的知識，不請自來怒答一發。
由於學的時候是用英文學的，所以答案中會存在非常嚴重的中英文混雜現象，請諒解。
剛發現打了那麼多字也沒回答第二個問題……我覺得是
不能預防
，因為你不知道你是不是會攜帶著目前還沒查出來的病因呀？你並不知道你是不是就算倒黴催地攜帶著那180多種突變中的一種但卻幸運地正好屬於low penetrance眷顧到的那個人呀？又或許命中註定85歲發病可是在84歲時此人安詳地老死了呢？不確定因素太多啦，而且有時ALS的症狀會與其它neurodegenerative disease的症狀混淆，你連得的什麼病都未必清楚的說~
下面是我在課上學到的有關ALS的知識。
基本資訊：
ALS，全稱Amyotrophic lateral sclerosis，又名Lou Gehrigs disease，屬於Motor Neuron Disease
，亦為Neurodegenerative disease。Motor neuron（運動神經元）存在於中樞神經系統中，軸突向外伸展，直接或間接地控制肌肉收縮。
發病症狀：
此病高發於50-60歲，屬於
late onset
disease，極少有青少年發病的例子。症狀表現為
肌肉消耗
（muscle wasting），
越來越虛弱
（progressive weakness），
肢體強直或僵
硬（limb spasticity or stiffness）。
存活率：
多數病人
發病後2-5年內死亡
，約10%的人可在發病後
活過十年
，霍金這種發病後活了四十來年的（而且還是青少年時期發病的）屬於非常罕見的情況，是給所有ALS病人帶來正能量的標杆式存在。
治療方法：
目前
無
已知
可行
的治療方法！但科學家們正在努力探索中，詳情見下文。
病因：
ALS根據其不同的病因可分為
FALS和sporadic（零發）ALS（SALS）
。
ALS患者中，90%-95%的情況為SALS，其發病平均年齡約比FALS晚十年但不足以成為臨床上判別SALS和FALS的證據，發病原因有待具體情況具體分析。對雙胞胎的研究顯示，SALS中基因所起到的作用約佔35%-85%。
而FALS，即familial ALS，是有已知病因的
！它的罪魁禍首就是我們體內
Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1)這種基因的變異
！
SOD1導致ALS最早由Rosen等人的小組在1993年發現，迄今為止已發現其
超過180種變異能夠導致familial ALS
（多說一句廢話，看到什麼病有familial這個詞那這個病基本上就跟某某基因有關沒跑了，但致病原因不一定完全是由於基因變異）。
SOD1的正常功能是抵抗自由基
，它的產物dismutase（酶）需要銅離子輔助這個功能。
奇妙的是，完全喪失功能的SOD1基因並不會導致ALS的臨床症狀，那
致病的180種變異會導致SOD1保持部分功能
（ranging from nearly 0%- almost 100%）。所以科學家們認為，
SOD1致病變異應該屬於toxic gain-of-function mutation
，但這些變異導致細胞死亡的原因目前還不清楚，可能的情況有：
對神經有毒害的蛋白質堆積（neurotoxic protein aggregation）,線粒體功能異常（ mitochondrial dysfunction）, 氧化性損傷（oxidative damage）, 軸突傳遞問題（axonal transport defects）等
。SOD1引起的ALS與其它ALS病例有著些許的不同，這些不同主要體現在蛋白質堆積方面。同時，因為有毒蛋白質堆積並非一朝一夕之功，所以
ALS是有個發病閾值的
。只有當有毒蛋白積累到一定程度，病人才會產生臨床上的症狀。
注：SOD1突變在0-0。4%的SALS中也有存在。
各種臨床表現
：
無論是upper還是lower運動神經元的損傷都會導致逐漸的肌肉癱瘓。此外，
ALS還跟下列疾病有著一定的聯（jian）系（qing）：
額顳葉痴呆（
Fronto-temporal dementia）, 併發性痴呆（Comorbid dementia，我理解就是跟其他病一起發出來的老年痴呆，比如糖尿病啥的）, 帕金森（Parkinson disease）
。
SOD1的發現之路：
首先，科學家們發現這貨的突變是
常染色體顯性遺傳
（autosomal donimant），然後他們用雙核酸marker把SOD1基本定位到了
21號染色體的q臂上
。
什麼？這一點也不精確？那是因為他們只有12個有患者的家族可供研究啊……樣本容量太小會導致研究困難的（見下）。除此以外，基因定位需要樣本里攜帶有致病基因的人真正有可觀察到的症狀才行，這就涉及到一個叫做penetrance的東西（例如，penetrance=80%，我們就說擁有致病基因的人有80%的機率會有可見的症狀）。高penetrance可以使基因定位容易一點兒，而S
OD1突變者有80%的機率會在85歲或以前產生症狀
。
為毛找病因芥末難？
ALS由於多為SALS，
臨床表現太TM不穩定了
！那
忽高忽低的penetrance
是想怎樣！會有多少SALS因此被漏掉？
還有就是患者多在年事已高時發病，所以可能1、還沒來得及發病就去世了。2、發病沒多久還沒怎麼診治就去世了，這些都
縮小了可研究的樣本容量
，為尋找致病基因（在辣麼辣麼多染色體上的辣麼辣麼長的DNA上頭定位一個基因好難好難的！）增添了難度。
並且科學家們認為，相比較於認定ALS與某個特定基因的突變相關，他們更傾向於認為是某
些生理反應路徑或是反應機理
上出了問題，換句話說也就是
致病的基因可以有許多個
——只要它們在
一條反應通路
上，壞了任何一個這條通路就廢了。還有一種假設是ALS可能是一種multigenic disease，也就是
許多基因的共同變異所導致的
。
目前嘗試過的治療方法：
根據上面的敘述大家應該立馬反應出這些嘗試基本都敗了嗯……但至少讓我們看看科學家們都做了啥吧。
1、
基因治療
。遇到的困難：
難以把保護神經或是抑制突變SOD1功能的的基因片段運送至大腦或是脊髓，因為有個叫做血腦障壁（blood-brain barrier）的存在。
科學家們嘗試過以下高難度動作：直接注射進運動神經元，肌肉注射或是注射入外圍神經，打進脊髓與脊骨之間的空腔，以及將基因片段送入迴圈系統讓其輸送到腦部等。
缺點：在病灶處效率低
。
2、
幹細胞治療
。遇到的困難：
把壞掉的神經元換成好的是很難的！
因為不僅需要新細胞，連原來的神經元之間的連線也不能錯！於是科學家們只好退而求其次，
使用表達保護神經物質的幹細胞來進行治療
。不過，這項嘗試目前還處在動物實驗（小鼠）的範疇。SOD1基因突變鼠接受了該基因治療後存活率上升，運動神經元損傷減少。
總之一句話，這兩項治療技術共同的困難就是
運動神經元實在是太TM難以access了
！
————————————————-終於打完了累死我了的分割線——————————————————————————————————-
參考資料：Monash University GEN3051 Lecture 11 Notes
我基本就是把notes上的話翻譯擴充套件演繹了一下，感謝教課的Dr。 Robert Bryson-Richardson。
匿名使用者2016-06-14 06:32:21I‘m now working in almost the most famous and world-renowned ALS lab/center in the world。
ALS certainly has genetics cause， but such “genetics” is very very very complicated like any other complex disease like diabetes。 But diseases like diabetes have been well controlled while ALS is still so progressive and fatal without any effective treatment。
The best-characterized gene is SOD1， which only accounts for 10% of familial ALS， while familial ALS is only around 10% of all ALS。 Problem is still the remaining 90% sporadic ALS cases。 They don’t have clear genetic root。 The most recent discovery is C9ORF72， but personally I tend to believe C9ORF72 is more like a strong risk factor because C9-knock-in mice don‘t all show motor neuron degeneration and ALS symptons。
Genome-wide association study and whole-genome sequencing are being conducted to sequence thousands of genomes and exomes， but I think they are simply alluring funding， they won’t contribute truly effective treatment。 ALS is so genetically heterogeneous， which means each person may have distinct genetic cause for disease。
For our current level of civilization， genetically complex disease， is way way beyond our capability and intelligence to cure； think about humans/living organisms evolve millions/billions of years to develop motor neuron while science only develops a couple of hundreds of years。
Specifically for ALS， it‘s rare disease， so progressive， which means hard to collect enough effective patient samples for research； more important， we know very little about MOTOR Neuron， even the most famous motor neuron/ALS neurologist may never see what “motor neuron” looks like until ips-derived motor neuron technology develops。
I’m very pessimistic about future of ALS treatment。
Eric Li2017-10-16 11:56:25Dietary ω-3 polyunsaturated fatty acid intake and risk for amyotrophic lateral sclerosis。
一項新的研究表明，富含Omega-3多不飽和脂肪酸（PUFA）的食物可能有助於減少
肌萎縮側索硬化
（ALS）的風險。
該研究發表在JAMA神經病學2014年7月14日，該研究分析了超過100萬人（1002082名）參與的5個主要膳食資料佇列研究資料。結果顯示ω-3多不飽和脂肪酸的攝入高者患ALS的風險降低。
作者Kathryn C，哈佛大學公共衛生學院理學碩士解釋說，研究人員決定研究多不飽和脂肪酸攝入的原因是基礎科學研究表明，它們是細胞膜的組成，可降低氧化應激和炎症，這兩者都被認為參與了ALS。
為了防止ALS，需要及早干預。以往研究認為ALS發病有強的遺傳因素，但這項研究表明環境因素也參與其中。
鯤騰健康小醫生2021-07-06 12:50:35回答：您好，ALS屬於一種線粒體衰退疾病。國外有人進行過研究，最後認為是母親十月懷胎時雄激素升高、使
胎兒暴露在雄激素環境中
的結果，理論上對人體健康沒有影響，但是帶來兩個潛在的後果，一是這種人在生命的早期、
青少年時期，體育運動能力特別強
，容易產生職業運動員、職業軍人，二是人到
中年以後，容易發生線粒體衰退的疾病
，如肌側束硬化症（漸凍症）、癌症、額顳葉損傷和阿茲海默病（痴呆）、帕金森病等等，研究得比較多的是漸凍症與退役後職業運動員的關係，也就是說，漸凍症的人裡面有很多都是當年的運動健將。
導讀：本篇文章《線粒體衰退》約3000字。
1、
線粒體疾病的骨關節炎
李先生透過親友找來看病，他今年38歲，從10歲那年，突然有一天感到全身不舒服、關節疼痛，從此，手、足關節持續疼痛至今，手腕關節已經融合，失去了彎曲等關節功能，X光片顯示關節骨化、手臂和肘關節軟骨鈣化融合。這二十幾年，李先生去過許多醫院，看風溼科，無一例外，他被認定為類風溼關節炎加以激素和免疫抑制劑進行持續的治療。
在和李先生交談時，感覺到他的症狀並不符合類風溼關節炎的特徵，反而更像老年骨關節衰退發生的骨關節炎，但是他發病時年齡才10歲，這也不是老年衰退，當然也不像年輕女性容易患的風溼、類風溼。李先生二十幾年的病程，是
突然起病、逐漸而持續發展和加重
，沒有明顯的緩解期或者發作期。
在觀察李先生的手的時候，類風溼關節炎常見的梭狀指關節腫脹並不明顯，反而是明顯的掌指關節融合和指關節軟骨發育不良（類似於軟骨病）給人以深刻印象。尤其讓人過目難忘的是他左手食指與無名指的比例非常的小，無名指異常的長。食指：無名指小比例和無名指異常長於中指，是
線粒體缺陷
的一個特徵。據此，結合李先生十歲以來的病情發展特徵，基本可以判定，他患的是線粒體骨關節炎，這種骨關節炎最明顯的特徵就是軟骨壞死、骨化（鈣化），原因是骨關節中只有軟骨屬於帶有線粒體的活細胞，所以有線粒體，但是軟骨缺乏血管，所以發生細胞的線粒體衰退後很難得到及時的修復。
李先生的手指：無名指長於中指
2、
線粒體疾病的奇怪臨床表現
線粒體疾病、線粒體衰退，常常產生一些讓臨床感到困惑的現象。
食指：無名指的比例異常的小、無名指變長甚至長於中指。這個現象，國外有人進行過研究，最後認為是母親十月懷胎時雄激素升高、使
胎兒暴露在雄激素環境中
的結果，理論上對人體健康沒有影響，但是帶來兩個潛在的後果，一是這種人在生命的早期、
青少年時期，體育運動能力特別強
，容易產生職業運動員、職業軍人，二是人到
中年以後，容易發生線粒體衰退的疾病
，如肌側束硬化症（漸凍症）、癌症、額顳葉損傷和阿茲海默病（痴呆）、帕金森病等等，研究得比較多的是漸凍症與退役後職業運動員的關係，也就是說，漸凍症的人裡面有很多都是當年的運動健將。這位李先生，生病前就因為運動能力異常突出而被選拔為學校的足球隊長。線粒體受損，如果不能及時恢復過來，就會留下永久的細胞壞死。胎兒暴露於雄激素環境，使孩子的細胞、線粒體對雄激素不敏感，而雄激素是唯一的合成類激素，所以，這種胎兒期接受了母體雄激素暴露的人，出生後生命早期肌肉發達、運動能力強，但是對雄激素為主的線粒體、細胞修復不敏感，所以，
會逐漸積累線粒體的損傷和細胞變形壞死
。ALS漸凍症的逐步發展、緩慢發展過程，就是線粒體隨著時間慢慢壞死的典型過程。線粒體病變，最典型的特徵就是慢慢的加重、越來越重。
生命早期運動能力強，是導致線粒體積累過度氧化損傷的必須過程。由於線粒體的主要功能就是進行食物的氧化代謝以產生能量，線粒體功能障礙，主要表現為氧化還原過程中的還原損傷，而不是氧化損傷。家族性ALS漸凍症就有銅鋅-SOD的損傷或缺失，而
銅鋅SOD（過氧化物歧化酶）
是細胞線粒體將過氧化氫還原成無害的水和氧的主要的酶，ALS漸凍症缺乏這種將氧化物還原的酶，意味著線粒體和細胞不得不接受持續的線粒體內的氧化損傷。運動健將的過度運動，又導致更多的氧化產物的產生，日積月累，細胞裡、線粒體內這些物質只有氧化、過氧化而缺乏應有的還原，必然導致中、晚年的線粒體積累損傷，發生線粒體衰退。漸凍症的漸，就是對線粒體損傷是逐步積累緩慢發展的高度概括和形容。
喪失子女的巨大悲哀往往會緩解漸凍症的發展和病程。這種現象，說明了兩個事情，一是漸凍症這樣的線粒體疾病也是
可以緩解和治癒
的；二是痛失子女的巨大痛苦，
抑制了旺盛的線粒體氧化過程
，緩解了線粒體的氧化損傷。痛苦帶來的情緒是悲傷的，悲傷的情緒是抑制人體的新陳代謝率的，所以，巨大的悲傷帶來巨大的氧化代謝率降低，人不思茶飯，當然不需要劇烈運動時那麼多的能量。所以，降低氧化率，線粒體氧化損傷過程就得以緩解，就產生了那些人們觀察到的喪子可以緩解ALS漸凍症病情的奇怪現象。
3、
兩種遺傳遺傳機制決定了兩種致病原理
從遺傳學角度來看，我們今天的醫學，主流是屬於孟德爾遺傳，父母各自DNA構成二倍體等位關係，兩個同等性質的父母本基因共同決定一個生物性狀。疾病是生物性狀，所以，任何一種疾病都應該由兩個父母的基因共同決定。這種遺傳理論，解決了疾病有或者沒有的問題，所以又稱之為量子遺傳模式，要麼有，要麼就沒有。但是，帕金森、阿茲海默、腫瘤、漸凍症、糖尿病、冠心病、退行性骨關節炎，等等，可以說絕大多數慢性病，卻並不像類風溼、風溼、乙型肝炎等疾病那樣，能夠簡單的以有沒有來定義，這些要麼得、要麼不會得的疾病，往往存在著爆發與緩解的交替節奏。另外一個遺傳機制，就是線粒體母系單倍體遺傳，由於每個細胞裡面的線粒體少則幾百，多則幾千，受精卵的線粒體多達十幾萬億個，所以
線粒體的損傷或者喪失是跟隨著線粒體的數量在變化
，不可能出現有沒有的現象，而是持續的、漸漸的、緩慢的一個過程，這就構成了我們常常看到的許多慢性病一旦發生，就逐步逐步慢慢加重的現象，背後的原因就是細胞內的線粒體在慢慢的、一個接一個的變性壞死。人在自己年齡不斷增加的過程中，如果不注意進行線粒體的營養支援，那麼，生命一定是執行在走向衰亡的單行道上，因為
細胞裡面的功能正常的線粒體只會越來越少
。
癌症的線粒體，是線粒體正常功能的唯一例外，因為癌症細胞線粒體功能出來就不正常，連食物的氧化磷酸化都無法線上粒體內進行。如果是正常細胞攤上這樣的線粒體，唯一的去向就是細胞死亡，稱之為細胞正常凋亡，維持細胞凋亡機制，是線粒體的一個重要功能。癌症細胞線粒體不正常，所以，癌細胞不可能凋亡而永生了。反之，漸凍症和李先生那種衰退性的骨關節炎，細胞裡面好的線粒體和壞的線粒體都有，也就是正常的細胞凋亡機制是健全的，這反而給他們帶來了災難性的後果，那就是細胞凋亡機制被殘餘的線粒體啟動將整個細胞直接毀掉了。科學家早就知道了一切疾病逐漸加重的原理，只是沒有來得及整理他們的奇思妙想。
4、
以維持線粒體功能健康為目的的營養補充
以孟德爾雙倍體遺傳學（細胞核DNA、nDNA）為基礎建立的現代醫學體系，主攻方向是細胞的結構和疾病的有無，而以母系細胞單倍體（線粒體DNA、mtDNA）為基礎正在起步階段的線粒體醫學體系，專門關注漸凍症這種緩慢發展、病情程度與受損線粒體數量成比例的能量變化疾病，所以，nDNA醫學是結構醫學，而mDNA醫學是數量醫學。那麼，我們的藥物呢，絕大多數藥物是在血液裡面的，恰好滿足nDNA醫學有沒有的定義，這就是我們常常提到的血藥濃度多少多少，反應的是我們的血液裡面有沒有這種藥。線粒體裡面呢？
一般的分子連細胞膜都突破不了，更別說進入線粒體膜了
。現在的研究告訴我們，脂肪、蛋白質、和糖，這些人體根本的食物小分子，也是進入不了線粒體的，三大食物成分脂肪酸、氨基酸和葡萄糖，統統需要先轉化成丙酮酸，線粒體的有氧代謝，從丙酮酸開始。因此，
能夠進入線粒體的，只有丙酮酸和一系列的維生素
，再沒有其他物質了。
既然如此，我們正在緩慢發展、不斷加重的那些慢性病，為什麼不可以
直接營養線粒體
呢？為什麼一定要堅持等待科學家急急忙忙研發出來的、還不一定進得了線粒體的那些分子呢？萬一還沒有等到新藥面市，線粒體就丟失得啟動自身細胞凋亡程式了，豈不錯過了及時還原線粒體氧化物的機會？
所以，有一些問題，看似不科學，但是沒有辦法科學的等科學。
【補充文獻來源】
Hypothesis： Higher prenatal testosterone predisposes ALS patients to improved athletic performance and manual professions
假設：較高的產前睪酮使 ALS 患者更容易提高運動表現和體力勞動
