不同製藥廠生產的同樣成分的藥有區別嗎？如開瑞坦和其他藥廠生產的氯雷他定？

作者：由紀天王發表于農業時間：2014-03-01

知乎使用者2015-03-31 09:34:06

看了還有幾位的答案，覺得不同專業人角度的都不一樣，但是都很有意思。

@IshChole

和

@Keegan Li

介紹了藥物療效差異的可能原因，但對於氯雷他定，到底哪些因素影響，並沒有給出答案，不過兩位介紹都很全面了，針對單一藥物想要確定療效差異，絕對是一項龐大的研究。

@Water Above

從監管角度介紹了固態藥物生物等效性的要求，儘管作者也認為生物等效性也有侷限，但相對而言已經是現階段最能說明問題的資料，生物等效性和仿製藥一致性評價中選擇參比製劑是關鍵。匿名使用者是從藥廠的角度，介紹了他們是如何申報仿製藥的，從他介紹來看，他們進行的是溶出的比較，並且看出來對於資料結果，中國藥廠很靈活嘛，那麼生物等效性實驗結果到底能說明什麼，可見一斑。哈哈

謝謝探討！

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先說結論，現階段

同一藥物不同生產廠家的產品還是存在差異

，國產藥與進口藥物的差異也存在。

先從氯雷他定片開始吧，文獻［1］就比較深圳市海濱製藥有限公司研製的氯雷他定片（受試製劑）和上海先靈葆雅製藥有限公司生產的氯雷他定片（商品名：開瑞坦，參比製劑）在健康人體內的藥代動力學過程，並評價兩製劑的生物等效性。結論是生物等效，也就是療效一致。

最新的文章［2］中也得出來生物等效性的結論，即療效一樣。但這兩篇文章的發表均可能涉及到利益相關，因為這些生物等效性實驗，全是藥廠委託醫院和研究機構進行的，若果獲得不一致的結果，如被委託企業的產品不如原研藥物（國外產的最早透過臨床上市的藥物），那麼企業的錢不是白砸了，藥廠不願意，科研機構你如實發表的話，用不了幾次，相信沒人再找你做研究了，存在劣幣驅除良幣的現象，不過也無法避免，但也

可能真的是療效一樣，但缺少獨立第三方的結果，無法判斷。

再看看純粹的研究論文中的結論，以為生物等效性實驗是在臨床受試者中進行的，代價較高。沒人贊助的研究者，只能選擇成本較低的體外溶出法。儘管體外的結果差異並不能直接導致體內的差異，但從質量控制的角度來講，還是非常具有價值的結果。

有位同學的碩士論文［3］就利用體外溶出方法比較了差異，結論如下：33家企業的氯雷他定樣品在4種溶出介質中的溶出行為，採用美國FDA推薦比較溶出曲線相似性的首選方法―f2相似因子法進行比較。發現了國內品種在不同pH介質中溶出行為與原研藥溶出行為的差異分佈特點，該特點能較好地提示各廠家制劑工藝的差別和藥品內在質量的優劣。繪製了105條溶出曲線，據此比較國內仿製製劑與原研參比製劑的質量差異。結果提示：

國內仿製藥生產企業的氯雷他定除在酸性介質中溶出行為與原研藥基本一致外，在其他三種溶出介質中，絕大多數的仿製製劑均與原研藥溶出行為不相似。其中均與參比製劑的溶出行為相似的佔12.1%；在一種或兩種溶出介質中與參比製劑溶出行為相似的佔9.1%；而78.8%國內仿製產品均與參比製劑的溶出行為不相似。

由此推測：這些仿製藥品對於胃酸缺乏人群的生物利用度是否與原研參比製劑一致值得懷疑。作者也將此文發表［4］，從作者單位來看雲南藥監局也參與了這一實驗。

其他一些文章［5，6］分別比較了一些廠家的氯雷他定片的差異，從結果來看，所以

結果都表明溶出存在較大的差異

，所以患者中有人覺得存在療效差異，也就不奇怪了。細究起來，裡面值得挖掘的資訊還有很多，我只是粗淺的分析下。

頭孢曲松鈉現在還多采用注射方式給藥，如果此時存在療效差異可能更多在於雜質的影響。作為溶液製劑，不存在溶解吸收過程，研究其生物等效性的文章就沒有了。

總之，國產藥現在還有很長的路要走，一致性評價若無法公正客觀的開展，我們就不得不一次次迷惑於選擇國產藥還是進口藥，並且稍微寬裕的家庭，在緊急關頭時都會選擇進口藥。

補充一下，題主也許還想知道療效的差異，到底有哪些因素造成，這非常複雜，很多人認為製藥是非常簡單的製造工業，其實做好一個藥，都需要許多非常有才智的人冒許多風險，解決很多問題，最後才能獲得滿意的療效。

06152015

今天正好又讀一篇文章，一些觀點挺有意思翻譯給大家。

這篇文章是Vaithianathan S， Raman S， Jiang W， et al。 Biopharmaceutic Risk Assessment of Brand and Generic Lamotrigine Tablets［J］。 Molecular pharmaceutics， 2015。

這篇評價了

拉莫三嗪原研片劑與仿製藥的生物等效性，拉莫三嗪

作為苯三嗪類的廣譜抗癲癇和抗躁鬱症藥物，用於治療癲癇侷限性發作的輔助藥物。也可以用於穩定躁鬱症。看看引言部分專業人士的評價，其實多數專業人士都更認可原研藥物的，不過作者最後證實了這種型別的藥物風險並不大，大部分結果都表明生物等效性應該沒什麼問題，國外人民和專業人士也糾結。

A number of professional societies do not recommend switching pharmaceutical products in epilepsy patients who achieved complete remission from seizures。［1，2］ For instance， the American Epileptic Society （AES） has the concern that different formulations of the same AED are not always therapeutically equivalent in all patients and thus opposes generic substitution without attending physician’s approval； the American Academy of Neurology （AAN） has a similar position statement against product substitution。［3，4］

1。 Ligue Francaise Contre L’Epilepsie （LFCE）。 Recommendation on the use of generic for the treatment of epilepsy。

http：//www。ilaeepilepsy。org

（accessed January 29， 2015）。

2。 Perucca， E。； Albani， F。； Capovilla， G。； Bernardina， B。 D。； Michelucci， R。； Zaccara， G。 Recommendations of the Italian League Against Epilepsy Working Group on Generic Products of Antiepileptic Drugs。 Epilepsia 2006， 47， 16−20。

3。 Liow， K。； Barkley， G。 L。； Pollard， J。 R。； Harden， C。 L。； Bazil， C。 W。 Position statement on the coverage of anticonvulsant drugs for the treatment of epilepsy。 Neurology 2007， 68， 1249−1250。

American Epilepsy Society （AES）。 Position statement on the substitution of different formulations of antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy。

http：//www。AESNET。org

（accessed January 29， 2015）。

［1］。鍾國平，張選紅。氯雷他定片在健康志願者的藥代動力學與生物等效性研究［J］。中國臨床藥理學雜誌， 2002， 18（2）： 105-108。

［2］。張丹，何傑，楊漫，等。 LC—MS/MS 法測定人血漿氯雷他定濃度及生物等效性研究［J］。中國新藥雜誌， 2013， 13： 019。

［3］。劉屹。氯雷他定製劑在多 pH 溶出介質中的溶出行為研究［D］。第三軍醫大學， 2012。

［4］。劉屹，李志遠，秦立，等。氯雷他定製劑的溶出曲線考察［J］。中國藥師， 2012， 15（8）： 1152-1155。

［5］。李蓉，李明，葛文俊。五個廠家氯雷他定片或膠囊體外溶出度比較［J］。藥學實踐雜誌， 2008， 26（5）： 350-352。

［6］。崔飆，楊新建，王雷，等。不同廠家氯雷他定片的溶出度考查［J］。天津藥學， 2007， 19（5）： 24-25。

知乎使用者2015-04-03 11:26:35

我打算來試試解決這個問題。希望我能把我想的說清楚。有些專業的詞我可能中文的翻譯不一定對，希望見諒。

簡單的說，同一個藥廠生產一種藥，在不同的時間不同的批貨（batch）都會有不同。你覺得兩個藥廠生產的藥會完全一樣麼？

但是話不能說的這麼絕對是吧。一般要證明兩個藥品不同廠商等效，首先要求主要藥物成分（Active pharmaceutical ingredient）是相同的，劑量（strength）是相同的，劑型（Dosage form）是相同的。但是生產製作的輔料（excipients），過程（manufacturing processes），原材料供應商（suppliers）等可以是不一樣的（顯然）。理論上講，仿製藥（generics）是要經過嚴格證明‘等效’（equivalent）才可以稱之為和名牌藥（Brand name）相同。這個相同包含質量相同（physical， chemical， and microbial）和有效性和安全性項同。一般來說，仿製藥的安全性（safety）已經不用再像名牌藥審批（New Drug Application， NDA by FDA； New drug submission， NDS by Health Canada）的時候還要做很多的臨床試驗Phase I， II， III， non-clinical了。但是有效性（Effectiveness）是透過一種生物等效性（Bioequivalency）來證明的。這個生物等效性使用藥物（代謝）動力學（Pharmacokinetics）（也是一種人體臨床試驗，一般是健康成人，除非倫理不讓，比如抗癌藥）來推斷（infer）出來的。這個藥物動力學都來測什麼呢？比如血液濃度高峰值Cmax， AUCt （到時間t為止總藥物在血液中的含量），和一大堆引數（parameters）（請自行參考資料）。如果生物等效性實驗證明仿製藥恰好符合藥物動力學的標準（e。g。引數間對比80%-125%，每個國家不一樣），那樣我們就可以假設這個仿製藥和名牌藥是相同的。但是這個生物等效性實驗本身就有很多侷限性（limitations），在此就不一一贅述。但是一些主要的Agency，比如Health Canada（加拿大）， US FDA（美國），和EMEA（歐盟）都是這麼用的。不知道中國是不是也是這樣子的。

另外，有的時候這個生物等效性有的時候可以被赦免（waived）不用做臨床等效試驗了。比如溶解度非常高（high solubility）脂溶度（high lipophilicity）非常高的快速溶解（Immediate release， IR）藥。這類藥也被叫做Bioclassification system （BCS） Class I。再比如注射類藥（因為已經全部溶解了），眼藥水啊，等等。但是

有的時候

還會要求同樣的輔料相同且等量（excpients qualitatively and quantitatively the same），每個國家的赦免標準也不一樣。剛才的舉例BCS class I是US FDA的waiver。那個輔料相同且等量是加拿大對簡單液體類藥的赦免標準。

質量相同就是物理（physical），化學（chemical），微生物（microbial）質量上都要達到一定的標準啊。比如藥典（compendia）的標準啦。如果這個藥品藥典沒有，那麼也要符合廠商標準（Manufacturer‘s standard）。這些

所以一旦說這個仿製藥和名牌藥相同【1】【2】，我們可以safely assume他們一樣啦。但是實際區別當然有啦！

另外，同一個牌子的名牌藥在各個國家我們都覺得應該完全相同才對啊。其實不是的。有的時候是一個牌子的名牌藥（國內也叫進口藥吧），賣給法國，和賣給美國市場的都不一樣呢。大家不要特別相信進口藥，有些進口藥很大牌，但也是印度產的呢。你以為法國的進口藥就是法國原廠嘛？？（舉例，不是特指）。我在國外用的就是本國生產的仿製藥。為什麼呢？因為保險可以報銷啊。如果同時有仿製藥和名牌藥，只有吃仿製藥才可以報銷。

【1】Health Canada的定義：

Food and drugs act

C.08.001.1.:

“pharmaceutical equivalent”

“pharmaceutical equivalent”

means a new drug that， in comparison with another drug， contains

identical amounts of the identical medicinal ingredients

，

in comparable dosage forms

， but that

does not necessarily contain the same non-medicinal ingredients

；（équivalent pharmaceutique）

【2】 US FDA的定義：

Therapeutic Equivalence (TE)

Drug

products classified as therapeutically equivalent can be substituted

with the full expectation that the substituted product will produce the

same clinical effect and safety profile as the prescribed product。 Drug

products are considered to be therapeutically equivalent

only

if they meet these criteria：

they are

pharmaceutical equivalents

（contain the same

active ingredient（s）

；

dosage form

and

route of administration

； and

strength

。）

they are assigned by FDA the same

therapeutic equivalence codes

starting with the letter “A 。” To receive a letter “A”， FDA

designates a brand name drug or a generic drug to be the

Reference Listed Drug

（RLD）。

assigns therapeutic equivalence codes based on data that a drug sponsor submits in an

ANDA

to scientifically demonstrate that its product is bioequivalent （i。e。，

performs in the same manner as the Reference Listed Drug）。

Pharmaceutical Equivalents

FDA considers drug products to be pharmaceutical equivalents if they meet these three criteria：

they contain the same

active ingredient（s）

they are of the same

dosage form

and

route of administration

they are identical in

strength

or concentration

Pharmaceutically equivalent drug products may differ in characteristics such as

shape

release mechanism

labeling （to some extent）

scoring

excipients （including colors， flavors， preservatives）

看到了吧，美國FDA和加拿大的Health Canada關於Pharmceutical Equivalency的定義都不一樣。加拿大要求仿製藥要pharaceutical equivalent和名牌藥。美國要求仿製藥要therapeutical equivalent和名牌藥（也可以叫類比藥，Reference Listed Drug）。加拿大的Pharmaceutical Equivalency= 美國FDA的Therapeutical equivalency了。美國FDA的pharmaceutical equivalency只要求了質量相同，生物等效性（bioequivalency）不一定證明的出來的。