nejm 2017 case 1

Nejm 2017 case 1

最終診斷“原發性進行性失語症，語義性變異，TAR DNA結合蛋白43 （TDP-43）相關額顳葉變性，C型。”

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病例總結

8年患者逐漸出現語詞困難，並伴有對一些單詞含義混淆。例如關於最近一次家庭活動的談話中，她不明白“大酒碗”是什麼意思。她自我中心行為也有所增加，變得自大。近事記憶完好，並且能夠講述多個故事，但在具體回憶細節時需要額外注意。方向感正常。她對一個兄弟姐妹和她的狗的死亡有一種不同尋常的反應（沒有她家人預期的那麼難過）。她偶爾會有輕微的不當行為，比如對她不是特別親近的人說“我愛你”。病人慣用右手

約10年前蜱蟲叮咬史，萊姆病陽性，接受了抗生素。7歲時從樹上掉下來，撞到頭部，沒有失去知覺。近期無腦損傷、中風、癲癇發作、短暫性腦缺血發作、腦膜炎、腦炎、暴露於HIV、甲狀腺疾病、心臟病、高血壓、高脂血症、糖尿病、肝病、腎病、癌症、肺部疾病、暴露於重金屬或學習障礙病史。藥物包括多維片、維生素C、銀杏葉、鈣、鎂和鋅。患者能夠獨立執行日常生活的所有活動，包括管理錢、付賬單、社群志願服務。每月飲酒一到兩次，不吸菸或使用非法藥物。60多歲的哥哥有帕金森，80多歲的姐姐有帕金森氏症和痴呆。有六個孩子和孫輩都很健康

查體神奇，細心、整潔、合作、愉快。BP 120/70 mm Hg，P 78bpm，齊，W 68。6 kg。MMSE 28分，記不起醫院和縣的名字。臨床痴呆評分0分。NS（-）。血小板362000 /μL，葉酸 20ng /ml（3-17）。紅細胞壓積、血紅蛋白、白細胞計數、維生素B12、電解質、葡萄糖、鈣、總蛋白、白蛋白、球蛋白和促甲狀腺激素、肝腎功能正常。梅毒陰性

在神經心理學測試中，病人在非語言能力上發病前的智力處於平均水平。透過臨床觀察和執行語言任務時，語言障礙很明顯，這些任務包括對物體命名、語言流暢性（在語義流暢性方面比在音位流暢性方面困難得多）、語言抽象和對單個單詞的理解。自發性語言很流利，找詞方面有困難，偶爾也會有錯語。難以理解諸如“軟木”、“錯位”、“無聊”和“悲觀”等詞。“在注意力和執行功能測試中的表現各不相同，需要語言調解的任務中明顯缺陷，不需要語言調解的任務正常。同樣在非語言記憶測試中表現正常，但在語言記憶測試中嚴重受損。她對非語言資訊的儲存是正常的，語言資訊量無法評估，因為患者有命名困難，詞彙調取障礙。視覺空間任務中表現正常。無抑鬱或焦慮

語言病理學評估示患者語利，清晰，尋找單詞有停頓，單詞替換模糊、迂迴。語言有點離題，專注於講述自己生活中的故事，因此她需要經常重新關注手頭的話題。命名測試中有很大的障礙，單詞和圖片匹配方面也有障礙。罕見的音位性錯語。對於不認識的單詞和句法複雜的句子，聽覺理解有損害。句子重複正常。書面語言評估示，閱讀能力正常，書面語言有輕微失語法障礙。語義圖-圖匹配測試無視覺失認症

臨床鑑別

首要是根據受損和保留的功能區域的分佈情況進行綜合徵診斷，表現為語言障礙，特徵是詞語發現障礙、物體命名障礙和單詞理解障礙。行為舉止上有一些特殊之處，比如同情心減弱，過度高興，其他方面的行為和認知基本正常。主要診斷是失語症

失語症的鑑別包括累及左半球的疾病，如累及大腦中動脈的卒中、偏頭痛、癌症、單純皰疹腦炎、多發性硬化症及其他。該患者症狀在8年裡逐漸惡化，上述過程不需要那麼長時間。根據該患者長病程，推斷有神經退行性疾病。唯一可考慮的替代診斷是克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease），該病可導致進行性失語症，可在3至4年內進展，但不會達到8年

原發性進行性失語，診斷基於長病程，是神經退化導致獲得語言障礙，其他功能相對完好。與發生在晚年的典型痴呆不同，原發性進行性失語症通常開始於65歲之前，與記憶喪失無關。原發性進行性失語症有三種變體：語法錯亂性變異、非流利性失語和語義性變異

三種變異鑑別見圖，患者最符合語義性變異

其他要考慮的診斷是與語義性痴呆密切相關的綜合徵，詞彙理解障礙伴有對物體和麵孔的聯想失認（識別障礙），該患者無（雙側顳葉前部同時累及）。語言主導半球（通常為左半球）大腦皮層的不對稱退化是所有原發性進行性失語症的共同特徵。除左側語言網路皮質區外左側其他皮質及對側皮質可常年不受累及，可解釋原發性進行性失語患者通常能夠進行大多數活動的日常生活。比如該患者臨床痴呆評定量表為0，表示無功能障礙

原發性進行性失語不同變異有不同解剖部位的萎縮：額下回（布洛卡區）語法錯亂性變異、顳頂交界處（韋尼克區）非流利性失語，和前顳葉在語義性變異。語義性變體也會發生前顳葉的優先萎縮，通常更對稱，累及雙半球

影像學

頭顱MRI示左側顳葉的不對稱萎縮，尤其是其前部和內側，包括皮質下白質、杏仁核和海馬，同時左側顳角也相應擴大。FLAIR（未顯示）示，與右側相比，前顳葉稍高強度

初診4個月後，FDG-PET發現雙側額葉不對稱低代謝，雙側顳葉左側比右側大

鑑別診斷

前顳葉的神經退行性疾病。顳葉前部與物體的命名和單詞理解密切相關。左前顳葉專門用於文字理解（識別），而右前顳葉用於處理物體和麵部識別。本患者左側前顳葉不對稱萎縮，符合原發性進行性失語症語義變異，而非語義性痴呆。病理過程通常是由額顳葉退化或阿爾茨海默病引起。約60%的原發性進行性失語症與額顳葉退化有關，40%與阿爾茨海默病有關。澱粉樣結合化合物（澱粉樣PET）PET將有助於確是否是由阿爾茨海默病引起。行澱粉樣蛋白PET掃描。示內側和外側前額葉和顳頂葉皮質攝取升高

澱粉樣PET陽性結果可在無認知異常的老年人中看到。本患者單個單詞理解明顯障礙和前顳葉嚴重的局灶性變是原發性進行性失語症的兩個特徵，這在阿爾茨海默病引起的失語症中是幾乎從未遇到過的。原發性進行性失語症的語義變異和額顳葉變性之間有很強的相關性，這種變性與TAR DNA結合蛋白43 （TDP-43）的異常沉積有關，TDP-43是一種RNA結合蛋白，有廣泛靶點。TDP相關額顳葉變性有多個亞型，根據內含物的型別來定義，而原發性進行性失語症語義變異在80%的病例中為C型。儘管澱粉樣PET陽性，該患者是由TDP相關額顳葉退化，C型，而非阿爾茨海默氏症

一旦確診無改善基本的治療，也很少有對症治療。然而，認知和行為症狀是可以治療的，包括對症的藥理學和非藥理學管理、合併疾病管理、心理社會支援以及對患者和家屬的教育

隨著時間推移，患者開始出現語言以外新症狀。隨著她語義記憶的逐漸喪失，她不能進行日常生活的工具活動，她72歲時，搬入輔助生活設施。當人們努力抑制她的行為時，出現行為症狀，包括強迫性、解除抑制和激越。西酞普蘭有一定療效。她的症狀隨時間惡化，入急性老年精神科，予以奧氮平和勞拉西泮。後症狀繼續惡化，74歲時入護理機構。認不出家庭成員，出現大小便失禁，日常生活能力下降，如淋浴、穿衣和刷牙。最終，她“忘記了”如何走路。77歲時，她對食物的興趣降低，吞嚥困難，予臨終關懷。在78歲生日前一天平靜地去世了。進行了屍檢

病理，大腦重1020克，左半球顳葉萎縮跡象，左半球比右半球更嚴重（A）。顳葉內，萎縮在顳葉的下部比上部更嚴重。額葉輕度萎縮，無明顯不對稱。切入冠狀面後可見額葉、顳上葉中度皮質萎縮，顳下、顳中葉重度萎縮（B、C）。側腦室和腦室顳角增大，海馬體積減少（C）。最嚴重的皮質萎縮組織易碎，無明顯的灰白色界限。鏡檢，最嚴重的皮質區域神經元幾乎完全損失，廣泛反應性膠質細胞增生。在大體檢查有輕度萎縮的皮質區域，有輕度神經細胞喪失並有相應的輕度膠質增生。免疫組化最顯著的發現是顳葉和額葉皮質存在長TDP -43陽性的神經纖維網線和營養不良的神經元突（D和E）。神經元胞質內含物很少，核內未見明顯的神經元內含物。與TDP-43陽性內含物的存在相一致的是，海馬CA1區有嚴重的神經元丟失，但沒有大量神經原纖維纏結和堆積（E），符合海馬硬化的神經病理學定義。局灶性皮質萎縮（葉狀萎縮）的嚴重程度和伴有TDP -43陽性包膜的海馬硬化支援TDP-43相關額顳葉退變C型的神經病理診斷

免疫組化示澱粉樣蛋白沉積在新皮層、海馬結構、紋狀體和腦幹中，但小腦中不存在。這種分佈對應於澱粉樣蛋白沉積4/5期。tau免疫組化示神經纖維纏結存在於內嗅皮層、下角和海馬角，對應Braak II期（共VI期），示斑塊僅在大腦皮層中少量存在。根據2012年美國老年痴呆症協會阿爾茨海默病神經病理學評估指南，可得A3B1C1分。該患者評分不太可能導致認知障礙

TDP相關額顳葉變性根據內含物分型：A型存許多神經元胞質內含物和短小萎縮的神經突；B型與一些神經細胞質內含物的存在，罕見神經突萎縮；C型罕見的神經細胞質內含物的存在和長的萎縮的神經突