Nature reviews cancer：60+非癌組織中的克隆擴張

大家好呀！今天給大家介紹一篇2021年4月發表在Nature reviews cancer上的一篇綜述，講述的是一個前沿且具挑戰的話題。突變學說是癌症發生的經典模型，細胞透過獲得驅動突變具有生長優勢，被選擇後引起克隆的異常擴張，導致癌症的發生。然而最近的研究表明被選擇的克隆進化並不總是意味著癌症發生，人們在正常的組織和器官中發現了含有癌症驅動基因突變的克隆擴增，這可能與衰老、組織對環境刺激的應答和慢性炎症有關。這類研究在近兩年來爆發，且都是發表在CNS上。理解正常組織的突變為了解早期致癌過程提供了機會，所以在這篇綜述中，作者概述了非癌症組織中克隆擴增的發現，並對其生物學意義進行討論。

Clonal expansion in non-cancer tissues

非癌組織中的克隆擴張

概念

首先我們來了解一下克隆的概念。由一個祖先細胞產生的細胞群稱為克隆。因為我們體內的細胞從它們的祖先那裡遺傳了體細胞突變，我們的身體最終是由克隆的遞迴層次構建的，這些克隆共享一套獨特的突變集合（圖1）。在發育過程中，獲得體細胞突變的克隆可能會擴張，這一現象被稱為體細胞鑲嵌現象（somatic mosaicism）。在發育之後，一個體細胞突變的細胞只有很小的機會促成大規模鑲嵌，除非它獲得驅動突變，使細胞被正向選擇。驅動突變的概念是討論成年期非癌症組織克隆進化的核心。這種帶有驅動突變的克隆可以在嚴重組織破壞過程（如慢性炎症）中迅速擴張，整個過程被形象的描述為瓶頸效應。

圖1。 克隆以及瓶頸效應

體細胞突變是如何發生的呢？

人類基因在複製的過程中保持著驚人的準確性，即便是這樣，突變仍會以較低的頻率發生在正常的細胞中。有研究表明正常組織會以恆定的突變率來累積突變（每年出現13~44個突變）。研究人員透過分解癌症基因組中體細胞突變能夠分析出這些突變的來源，即突變過程。突變簽名（mutational signature）用來刻畫不同的突變過程所造成的獨特的突變模式。迄今為止，人們已經在癌症基因組中描述了80多個突變簽名，如與年齡相關的甲基胞嘧啶自發脫胺，APOBEC致突變過程，紫外線暴露，菸草暴露和酒精暴露等。其中一些簽名在正常的組織中也被發現（圖2），對應的突變過程就可能與癌症早期的克隆擴張相關。

圖2。 正常組織的突變率和相關病因

正常組織的克隆進化

與年齡相關的克隆性造血

克隆性造血（clonal haematopoiesis）是造血幹細胞分化成為各系成熟細胞的過程，這些成熟血細胞會發生遺傳學的異常。克隆性造血具有分化成為成熟血細胞的能力，但無惡性克隆擴增的特點。大規模的研究評估了克隆性造血帶來的突變情況，其最常與DNMT3A突變相關，其次是TET2、ASXL1、JAK2，這些突變均是髓系惡性腫瘤中最常見的突變基因。同時該現象與年齡相關，突變很少在40歲以下的個體中觀察到，隨著年齡增長，突變頻率也越來越高，70歲以上的個體中10%以上均發生了突變。克隆性造血的突變主要是CpG二聯核苷的C>T的突變，暗示著甲基化胞嘧啶的自發脫氨是突變的主要來源。克隆性造血過程也會帶來複製數的異常，與突變的情況一樣，隨著年齡的增長，個體中檢測到的複製數異常頻率也在增加，並且與血液癌中突變基因所在的染色體區域存在顯著重疊。值得注意的是，與無克隆性造血的患者相比，具有克隆性造血相關複製數變異的患者發生血液系統惡性腫瘤的風險增加了35倍，具有克隆性造血相關突變的患者發生髓系腫瘤的風險大約增加了10倍，這提示克隆性造血可能是血液系統惡性腫瘤的起源。

實質器官中受正選擇的克隆擴張

隨著克隆性造血的報道，人們開始將研究轉向了其他非癌症組織的克隆進化，包括面板，食道，大腸，肝臟，支氣管，子宮內膜和尿路上皮。這些實體組織中的克隆擴增在一些方面不同於克隆性造血。克隆性造血過程的克隆可以透過血流擴散到整個體內迴圈，並與許多潛在的競爭者競爭克隆優勢。與之相比，實質組織中克隆的擴張在空間上侷限於一個小區域，它們附著在周圍的細胞、基底膜和結締組織上，這通常小於幾平方毫米，因此克隆競爭受到限制。除驅動基因突變在克隆擴張中起著關鍵作用外，組織解剖學特點也限制了克隆擴張。如在結直腸上皮細胞中，幹細胞的突變侷限於隱窩（crypt），它只能透過複製整個隱窩來補充並擴充套件到隱窩之外（圖3）。相比之下，在其他器官的上皮細胞中，如面板、食道、支氣管和膀胱，位於基膜上的幹細胞可以透過與周圍幹細胞的競爭而傳播到鄰近區域。在子宮內膜中，上皮腺體的細胞在月經週期中反覆增殖和腐敗，這為帶有體細胞突變細胞的腺體在子宮內膜中繁殖提供了機會。在受慢性炎症影響的組織中也發現了類似的結構破壞週期，如炎症性腸病、慢性肝炎和再生障礙性貧血，促進突變細胞的克隆擴增。在這些炎症組織中，組織破壞後的瓶頸也有助於積極選擇的克隆的擴充套件，從而戰勝周圍的正常細胞。

圖3。 在結腸的正常組織中克隆擴張

鱗狀上皮中的克隆擴張

在一項對面板的基因組的評估中發現，暴露在陽光下的眼瞼上皮細胞受到了廣泛的克隆正向選（dN/dS>1），發生了NOTCH1、FAT1和TP53等突變，這些基因在面板鱗狀細胞癌和基底細胞癌中經常發生突變。平均來說，基於變異等位頻率估計的驅動突變克隆的大小較小，大多數小於取樣面積的10%。克隆的大小取決於突變驅動基因的型別，FGFR3突變的克隆往往比TP53突變和NOTCH1突變的克隆更大。而從整體來看，NOTCH1突變的細胞最普遍，其次是NOTCH2以及 TP53突變的細胞。正如預期的那樣，這些突變符合紫外線暴露相關的突變模式。在另一項研究中觀察到非日曬面板的克隆擴張比日曬面板的克隆擴張要小，儘管兩者都以年齡依賴的方式進行克隆擴張，這表明環境因素可以加速克隆擴張。

同樣一些研究發現了正常的食管上皮中普遍存在驅動突變克隆，且隨著年齡的增長，陽性選擇的克隆數量不斷增加，食管上皮逐漸重塑。驅動突變克隆在20多歲的個體中只佔食管上皮的不到10%，但在60多歲及以上的個體中，它們可以重塑多達80%的食管上皮。此外突變的數量和變異等位基因頻率顯著地受到大量吸菸和飲酒的影響，吸菸和飲酒使得驅動基因突變頻率較高，驅動突變克隆較大。同樣的，在正常上皮中發現的突變與食管鱗狀細胞癌和其他鱗狀細胞癌中發現的驅動基因顯著重疊，最常涉及的是NOTCH1，其次是TP53、FAT1、NOTCH3和NOTCH2。

圖4。 在正常鱗狀上皮中的克隆擴張

吸菸對支氣管上皮的影響

正常的支氣管上皮中同樣發現了正向選擇作用，尤其是吸菸的人群。突變負荷的程度與年齡和吸菸狀況有關，在兒童樣本中沒有發現驅動基因的突變，且在不吸菸的成年人中具有驅動突變的細胞數目很少，而吸菸者的樣本中驅動突變的細胞數目較多，突變負荷較高。在已知的肺癌驅動基因中，包括NOTCH1、TP53和ARID2等在內的基因顯示出正向選擇的證據。因此，與食管上皮相似，支氣管上皮經歷與年齡與環境相關的重塑，正向選擇的細胞具有在肺癌中常見的驅動突變。有趣的是，研究還發現有一小部分吸菸者和已戒菸者的突變負荷與不吸菸者的突變負擔相當，而且已戒菸者比當前吸菸者的突變負荷小。這些觀察結果表明，可能有一小部分獨特的支氣管細胞存在，它們即使在暴露於菸草後也不太可能積累突變，與其他可積累突變的細胞相比，它們可以更快地增殖，並在戒菸後部分恢復支氣管上皮。即正向選擇的細胞擴張是可逆的，並且在損傷消失後可以恢復，這與一項觀察結果是一致的，吸菸者在中年或更早戒菸後可以降低罹患肺癌的風險。

子宮內膜上皮細胞中的克隆擴張

子宮內膜上皮所經歷的與年齡相關的克隆擴張更為突出。最近的一項研究表明，在50歲時，幾乎所有的子宮內膜腺體都被一個或多個驅動突變克隆所取代，其中驅動突變的數量隨年齡線性增加，且與分娩次數呈負相關。

圖5。 在正常子宮內膜上皮中的克隆擴增

尿路上皮中的克隆擴張

同樣在大多數正常尿路上皮樣本發生了體細胞突變，且隨著年齡的增長突變負荷增加。考慮到大多數克隆擴張區域小於微活檢的大小，這表明尿路上皮被重塑為拼接起來的小克隆擴張區域。在中老年人中，保守估計8~19%的細胞攜帶驅動突變。正常的尿路上皮正向選擇的基因與膀胱癌常見突變的驅動基因重疊。在這些基因中，染色質重塑基因KMT2D、KDM6A、ARID1A、EP300和STAG2的突變最為常見。APOBEC致突變過程在不同克隆之間造成的突變負荷不同，表明APOBEC誘導的突變存在區域性效應。兩種特徵明顯的突變過程（SBS22和SBS16）在中國人的樣本中經常出現，它們分別與亞洲傳統草藥中的馬兜鈴酸的暴露以及酒精暴露有關。

其他器官的克隆擴張

對黑素細胞的研究表明長期受陽光照射部位的黑素細胞比陽光遮蔽部位的黑素細胞攜帶更多的突變，但間歇性受陽光照射部位的黑素細胞，如背部和四肢的黑素細胞，比來自長期陽光照射部位的黑素細胞顯示出更多的突變。這些發現與間歇性暴露在陽光下的面板比長期暴露在陽光下的面板患黑色素瘤的機率更高是一致的。黑素細胞中最常受影響的基因是MAPK通路的基因，如NF1、CBL和RASA2的功能缺失突變和BRAF （V600E除外）、NRAS和MAP2K1的功能獲得突變，而低累積太陽損傷的黑色素瘤和前體病變痣主要是由BRAF V600E驅動的，這反映了兩種不同的黑色素瘤發展軌跡。

炎症反應和克隆擴增

正常和炎症的結直腸上皮細胞中的克隆擴張

結直腸上皮是由單層柱狀細胞構成，這些細胞被壓縮成許多被稱為隱窩的小複製單位。

每個隱窩由約2000個細胞構成，這些細胞由隱窩底部的幹細胞來補充。在從新生兒到成年的正常發育過程中，結直腸上皮的隱窩數量透過隱窩分裂增加8到10倍，達到約1000萬個隱窩，並在整個成年期保持不變。隱窩的系統發育分析顯示隱窩數量在20歲前呈穩定增長趨勢，年分裂率約為0。136，而在穩定狀態下，隱窩很少發生分裂（0。004次每年），以平衡隱窩的生理缺陷。在10年的時間裡，平均只有4%的隱窩消失並被分裂的隱窩所取代。與正常的面板、食管、子宮內膜和支氣管上皮形成鮮明對比的是，在正常的結直腸上皮中很少觀察到克隆擴張。大規模的隱窩全基因組測序顯示，只有1%的隱窩存在已知或潛在的癌症驅動基因突變，且大多侷限於單個隱窩。除少數的 AXIN2突變外，未觀察到經常在結直腸癌中經常發生的腫瘤抑制基因APC或WNT通路基因的突變。

然而在包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病在內的炎性的結直腸上皮中，正向選擇克隆的突變景觀與正常上皮有很大的不同。在長期潰瘍性結腸炎患者中，大量受正向選擇的隱窩擴張，結直腸上皮被廣泛重塑，可能是由於慢性炎症引起的細胞週期中DNA修復功能的損傷。潰瘍性結腸炎衍生的隱窩系統發育樹的模式支援了這一假設，該樹與健康個體的隱窩不同，其特徵是樹幹非常長，最近擴充套件了許多分支。潰瘍性結腸炎患者的結腸上皮細胞的突變率是正常隱窩的三倍。突變以年齡相關的C>T轉變為主，與SBS1突變訊號對應，反映了細胞更替和細胞週期的增強，此外還發現了可能與炎症過程有關的突變過程。共有14個基因被正向選擇，包括NFKBIZ， ARID1A， PIGR， KRAS， ZC3H12A和TRAF3IP2。這些基因與結直腸癌中檢測到的驅動基因重疊，但它們的突變頻率在潰瘍性結腸炎患者和結直腸癌樣本之間存在顯著差異。特別是結直腸癌中APC、WNT通路基因、SMAD4、TP53等基因突變在潰瘍性結腸炎患者隱窩中突變頻率較低，而編碼IL-17等炎症相關受體訊號分子的基因突變高度富集。潰瘍性結腸炎患者手術切除的直腸上皮中，平均有70%被正向選擇的隱窩重塑。據估計多達54%的上皮細胞來自IL-17和其他炎症訊號通路基因突變的隱窩。

正常肝和炎症肝中的克隆擴張

與正常肝臟樣本相比，肝硬化樣本具有更高的突變負荷，儘管數量仍然遠低於肝癌樣本。但肝硬化的肝臟樣本中發生了較明顯的染色體碎裂（chromothripsis）現象。同時一些肝硬化肝臟樣本顯示克隆擴增，但這些克隆也僅限於存在於一個由纖維束分隔的再生結節內，相鄰結節之間沒有共享的突變。與潰瘍性結腸炎患者的結腸上皮不同，這些克隆中只有小部分攜帶驅動突變。此外，相鄰結節中克隆受突變過程的影響表現出異質性。如菸草暴露、馬鈴酸暴露和黃麴黴毒素均顯示出區域差異，這種誘變因子區域性效應的機制及其在腫瘤發展中的意義尚不清楚。

圖6。 炎性肝臟中的克隆擴張

下面這張圖為我們整理了上述的所有結果

圖7。 正常組織中的克隆擴張總結

看了那麼多，那正常組織中的克隆擴張意味著什麼呢？這些針對於正常組織突變的研究讓我們知道在非癌症組織中正向選擇的克隆擴張是相當普遍的。與正常組織中遺傳物質不變的傳統假設相反，我們的身體在一生中可能不會在遺傳上保持穩定。由於衰老、慢性炎症和許多環境損害的存在，某些組織中的組織經常不可避免地被正向選擇的克隆進行廣泛的重塑，以至於幾乎整個組織都被新的克隆所取代。這些發現不僅為癌症發病機制提供了重要的見解，而且闡明瞭透過達爾文選擇將突變體引入生態系統中來實現穩態調節。

正常組織中受正向選擇的克隆可能作為癌症的起源

至於癌症的起源，在不同正常組織和相應的癌症樣本之間的驅動突變的顯著重疊指出了一個共同的機制：克隆的正向選擇在癌症發生過程中起重要作用，癌症可能起源於那些一個或多個具有癌症驅動突變且表型正常的克隆。並且在許多組織中，正向選擇的克隆的數量和大小隨著年齡的增長而增加，並與已知的癌症風險相關，包括吸菸，飲酒，低分娩次數，紫外線暴露，慢性炎症和馬兜鈴酸暴露等。此外，在許多損傷的，易感癌症的組織中觀察到驅動突變克隆負荷的增加，如腸炎和萎縮性胃炎的上皮細胞、肝硬化的肝臟、再生障礙性貧血的骨髓和大量菸草和酒精暴露的食管上皮細胞等。

圖8。正常組織中正向選擇的克隆作為癌症的起源

圖8。正常組織中正向選擇的克隆作為癌症的起源

正常組織中受正選擇的突變的不同影響

然而，正常組織中驅動突變的存在與癌症發展之間的聯絡需要進一步評估。雖然在正常組織中正向克隆選擇的顯現很常見，但僅在小部分個體中這些克隆會演化為癌症。例如，儘管食管上皮幾乎完全被帶有驅動突變的克隆重塑，但罹患食管癌的風險估計僅在1/41到1/228之間。此外，每年只有1%的克隆性造血患者發生髓系腫瘤。同樣，儘管到更年期時子宮內膜幾乎被突變克隆完全取代，但患子宮內膜癌的風險仍僅為1/31。因此，一個關鍵的問題是，進化成癌症的克隆與絕大多數沒有進化成癌症的克隆之間的區別是什麼。

然而，在正常組織中關於正向選擇克隆的生物學影響的研究仍然有限。最近關於克隆性造血的研究報告稱，克隆性造血的白血病風險在不同個體之間並不一致，這取決於與克隆性造血相關的驅動突變的數量和型別以及帶有驅動突變的克隆的大小。在一個克隆性造血的大佇列研究中，TP53和U2AF1突變比其他突變具有更高的髓系腫瘤發展風險。同樣，在再生障礙性貧血患者中，與PIGA和BCOR突變的患者相比，攜帶DNMT3A、ASXL1和其他突變的患者發生血液惡性腫瘤的風險更高。處於食管癌風險生活方式的個體中（如吸菸，酗酒），驅動突變和複製數變異的負荷較高，而在癌前樣本中，這種負荷甚至更高。

正常組織和癌症組織之間正向選擇突變頻率的差異也表明驅動突變對癌症發展具有非均一性的特點，儘管它們在兩個組織中有顯著的重疊。有些突變在癌症中比在相應的正常組織中更常見，這表明在癌症發展中獲得這些突變的重要性。TP53突變就是一個典型的例子，它是人類癌症中最常見的突變基因。然而，在正常組織的克隆中，TP53突變的頻率要低得多。廣泛的複製數變異或等位基因失衡經常與雙等位TP53突變相關，也是癌症的重要標誌，但在正常組織中，複製數變異或等位基因失衡比癌症組織的廣泛程度要小得多。在子宮內膜、尿路上皮、支氣管和食管上皮以及潰瘍性結腸炎患者的結腸上皮中，也觀察到正常組織和癌症組織之間驅動基因突變的獨特模式。CTNNB1、ARID1A和 TP53在子宮內膜癌中突變的比例高於正常子宮內膜細胞。特別是，在子宮內膜上皮中很少發現PTEN突變，但在多達85%的子宮內膜樣癌中發現。TP53、FGFR3和TERT啟動子突變在尿路上皮癌中非常常見，但在正常尿路上皮中很少發現。在食管組織中， TP53、NFE2L2、CDKN2A和FBXW7基因在癌症樣本中比正常食管上皮具有更高的突變頻率，這表明這些基因的突變在致癌方面可能比其它基因更重要。

圖9。 正常組織和癌症組織中驅動基因突變頻率的差異

相比之下，正常組織中的其他驅動突變對癌症發展的貢獻似乎較少。據統計60%的正常食管上皮樣本中發現NOTCH1突變，而只有不到20%的食管癌樣本中發現NOTCH1突變。此外，包括FAT1、NOTCH2/3、ZFP36L2和PPM1D在內的基因在正常食管樣本中的突變頻率比癌症樣本中要高。癌組織中較低的突變頻率可能表明這些突變在正常組織中被正向選擇，但在重塑食管組織的癌變過程中可能發生負選擇。同樣，NFKBIZ和ZC3H12A突變在潰瘍性結腸炎上皮細胞中被強烈正向選擇，但在結腸炎相關的結直腸癌樣本中的突變頻率較低。在非炎症環境下，透過對5個結直腸細胞系的CRISPR篩選發現NFKBIZ敲除的癌細胞從培養中被負選擇。NFKBIZ突變的負作用也得到了結腸炎相關癌變的體內模型的支援，在該模型中，結直腸腫瘤在NFKBIZ敲除小鼠中被顯著抑制。PPM1D在原發性髓系腫瘤中很少突變，而透過無偏性分析確定其為克隆性造血的驅動因素。PPM1D突變在正常食管上皮中也很常見，特別是在重度吸菸者和飲酒者中，但在食管鱗癌樣本中極為罕見。人們認為，在羧基端富集的PPM1D突變可導致功能獲得，並激活磷酸酶，透過p38啟用來阻止磷酸化介導的p53啟用。因此，突變的PPM1D使細胞對與化療和其他環境損傷相關的DNA損傷具有抗性，這可能是PPM1D突變在接受高劑量化療後的克隆性造血患者中相對常見的原因。

突變在癌變過程中的不同作用可能決定正向選擇克隆的命運。例如，由於存在失活的NFKBIZ突變，覆蓋潰瘍性結腸炎上皮33%以上的克隆被正向選擇，但實際上從未導致癌症。這些觀察表明，要正確評估癌症中驅動突變的重要性，需要考慮正常或癌前組織背景中的突變，而不僅僅是癌症中的突變。

正向選擇在非腫瘤病理生理中的意義

正向選擇的克隆被證明能改變正常組織的功能或改變疾病程序，從而競爭過非突變細胞。因此，考慮正向選擇克隆對組織重塑的功能影響是很重要的。這方面一個重要的發現是，克隆性造血比高血壓帶來更高的心血管疾病風險。實驗表明TET2缺陷的造血幹細胞移植小鼠透過誘導巨噬細胞產生炎性細胞因子從而增加動脈粥樣硬化風險。攜帶NOTCH1突變的克隆對食道上皮和暴露在陽光下的面板進行了與年齡相關的逐步重塑，表明這與衰老有關。如上所述，慢性炎症經常透過反覆的組織破壞和修復迴圈來選擇驅動突變的克隆，最終導致組織重塑，這可能有助於在刺激炎症和組織破壞之間建立新的平衡。如Arid1a、Pkd1或Kmt2d缺陷的小鼠對化學性肝損傷具有保護作用，這些基因是肝硬化樣本中最常見的突變基因。潰瘍性結腸炎上皮細胞透過炎症訊號基因突變的克隆重塑來改變早期潰瘍性結腸炎的臨床影象，這些克隆可能對IL-17誘導的凋亡具有抗性。如在潰瘍性結腸炎上皮細胞中Traf3ip2缺失的基因工程小鼠顯示結腸炎緩解，而另一項研究則顯示結腸炎加重。另一個在潰瘍性結腸炎上皮中突變的基因PIGR參與胃腸道中IgA的胞吞作用，PIGR基因敲除導致生態失調，誘導結腸炎惡化。在面板、食道、子宮和尿道中，隨著年齡的增長，大量上皮細胞被正向選擇的克隆重塑，而不存在慢性炎症。這一過程可能不僅涉及癌症的發展，而且涉及與衰老疾病相關的組織功能受損，這些都是未來研究中需要重點探索的內容。

結論與展望

我們的身體持續的被正向選擇的克隆重塑，這符合特定生態系統下適者生存的原則，為癌症的進化奠定了基礎，也與衰老等非腫瘤疾病的發展有關。重塑的程度在很大程度上取決於組織型別和選擇所處的生態系統，如慢性炎症、酒精和菸草暴露等。儘管它們與癌症發展有著明確的關係，但正向選擇克隆的普遍特性提出了一些關鍵問題。

為什麼只有少數或沒有克隆最終進化成癌症？

是什麼機制阻止了大量被正向選擇的克隆發展成癌症？

如何以及何時有必要逃避免疫反應？

微環境在這其中起到了什麼作用？

我們應該回答這些問題，理解正向選擇對癌症發展中的作用，並探索突變對正常組織的影響。鑑於目前大多數關於正常組織中正向選擇的發現依賴於基因分析，包括驅動基因的突變的頻率、突變特徵以及克隆結構和進化，而缺乏功能研究，這對澄清這些突變和正向選擇的生物學意義是非常重要的。正選擇克隆對正常組織的重構相關研究才剛剛開始，對正選擇的研究能更好地瞭解我們的身體如何透過突變克隆的選擇來適應不同的生態系統，併為癌症的早期診斷甚至預防提供新的線索。

參考文獻

以下列出了本綜述相關的一些非癌組織的克隆擴張研究，這類研究近兩年來爆發，且全是發表在頂刊上的，感興趣的小夥伴可以去看看，有錢的老闆可以去研究一下，也可申請資料用到自己的研究中來增彩。

1Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age。 Science。 20182Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers。 Nature。 20193The genomic landscapes of individual melanocytes from human skin。 Nature。 20204Tobacco smoking and somatic mutations in human bronchial epithelium。 Nature。 20205Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis。 Nature。 20206The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells。 Nature。 20197The mutational landscape of normal human endometrial epithelium。 Nature。 20208Extensive heterogeneity in somatic mutation and selection in the human bladder。 Science。 20209Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium。 Science。 202010Embryonal precursors of Wilms tumor。 Science。 201911Somatic mutations and clonal dynamics in healthy and cirrhotic human liver。 Nature。 201912Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium。 Nature。 2020

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